Ключ от клетки: как открыть живые ворота мембраны

    Липидная мембрана клетки – основа клеточной оболочки любого живого организма – это удивительный умный «забор», через который клетка общается с организмом, питается, дышит, защищается от вторжения интервентов и чужаков, впускает нужные вещества и закрывается от нежелательных. Это целый комплекс security-мер с избирательным воздействием. Основной инструмент этой биохимической «коммуникации» – поры, опциональные отверстия в мембране. Своеобразный пропускной шлюз, который ученые активно изучают и описывают, чтобы в дальнейшем управлять им в собственных – благих, разумеется, целях.

    В чем суть исследования и что сделано

    Ученые впервые полностью описали процесс образования пор в липидных мембранах и осуществили компьютерное моделирование их образования и эволюции. Они создали масштабную теоретическую модель, которая объяснила несостыковки в полученных ранее экспериментальных данных других исследований и разрешила накопившиеся противоречия.

    image
    Рисунок 1 – компьютерная модель образования поры в биологической мембране.

    Результаты работы коллаборации ученых из НИТУ «МИСиС», Института физической химии и электрохимии имени А.Н. Фрумкина РАН и Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН под руководством Олега Батищева опубликована в двух частях в журнале Scientific Reports: первая, вторая.

    Липидные мембраны – это оболочки, которые отделяют клетки и их органеллы от внешней среды. Эти структуры выполняют ряд важных функций жизнедеятельности, в частности становятся барьером, который контролирует обмен веществ клетки. Возможные нарушения этого барьерного механизма давно и активно изучаются в свете разработки лекарств и терапевтических стратегий, таких, как доставка препаратов, поскольку именно мембрана в конечном счете решает и определяет, попадет ли то или иное вещество в клетку. Соответственно, алгоритм «правильного» попадания вещества через мембрану путем создания поры – это и есть ID-карта в живую клетку.

    Несмотря на то, что в мире существует множество экспериментально проверенных методов создания в мембране пор, через которые препарат может проникнуть в клетку (например, антибиотик, чтобы убивать бактерии или антиопухолевый токсин, чтобы уничтожать клетки рака), до сих пор не было физической модели, которая описывает формирование, рост и устойчивость таких пор.

    Как сделано

    Авторы задались целью создать полную теоретическую модель, которая бы описывала все стадии эволюции поры в липидной мембране. Эта задача осложняется тем, что любые попытки представить мембрану в качестве идеальной упругой оболочки без учета особенностей внутреннего строения живого «забора» приводили лишь к упрощенному и потому очень грубому описанию этой системы. Чтобы устранить подобные проблемы, ученые начали с максимально полного теоретического описания мембраны, а затем при помощи ряда преобразований получили выражения для энергии поры, позволяющее описать состояние поры в зависимости от ее геометрических параметров.

    С помощью новой компьютерной модели ученые смогли объяснить несостыковки, наблюдавшиеся во многих работах, посвящённых данной тематике. Эта модель не только объясняет сам механизм возникновения пор в мембране, с ее помощью можно заранее описать, как именно мембрана отреагирует на механическое (укол, прокол) или электромагнитное воздействие (точечное облучение полем): в некоторых случаях оно приводит к управляемому формированию поры определенных размеров, а в некоторых — к необратимому разрыву мембраны и гибели клетки. Этот вариант, разумеется, нужно исключить в случае терапии, и наоборот – можно широко использовать для непосредственного устранения зараженных клеток.

    Для того чтобы окончательно убедиться в справедливости выдвинутой теории, ученые также провели компьютерное моделирование методами молекулярной динамики, в котором липидная мембрана воссоздавалась на масштабе отдельных молекул. Результаты этих исследований хорошо совпадали с предсказанием теоретической модели и имеющимися экспериментальными данными, а также позволили наглядно «увидеть», как эволюционирует (возникает, растет и расширяется) пора в виртуальной мембране.

    image

    Рассказывает соавтор статьи, научный сотрудник кафедры теоретической физики и квантовых технологий НИТУ «МИСиС» Тимур Галимзянов:

    «Эта работа потребовала очень больших трудозатрат от всех участников проекта, большого объема машинного времени для расчётов методами молекулярной динамики, проведённых коллегами из лаборатории моделирования биомолекулярных систем ИБХ РАН; долгой работы по построению моделей наблюдаемых процессов; и, главное проведения огромного массива расчетов, во многом аналитических, выполненных, в основном, Сергеем Акимовым, сотрудником ИФХЭ РАН и кафедры теоретической физики и квантовых технологий НИТУ «МИСиС».

    Зачем сделано

    Авторы надеются, что их работа станет фундаментом для будущих исследований, посвященных контролируемой доставке различных препаратов в клетку. Грубо говоря, компьютерная модель сложной органической системы – липидной мембраны – поможет подбирать оптимальные режимы воздействия на нее для успешного прохода через «шлюз» клетки в обход всех security-мер и введения внутрь нужных концентраций нужных веществ. Кроме того, новая модель, вероятно, поможет описать процессы, связанные с нарушением целостности мембран, что наблюдается в ходе многих сложных и пока не поддающихся лечению нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Пика, хореи Гентингтона и тд.


    3D модель липидной мембраны

    Говорит Тимур Галимзянов:

    «Никогда раньше мы не проводили таких подробных и последовательных теоретических исследований. Их результат полностью оправдал потраченные усилия: нам впервые удалось построить полную модель процесса формирования пор в мембранах, позволяющую делать не только качественные, но и количественные предсказания».

    Исследования продолжаются, в самое ближайшее время ученые планируют опубликовать продолжение истории.
    • +15
    • 3,3k
    • 8

    НИТУ «МИСиС»

    86,80

    Образование и наука

    Поделиться публикацией
    Комментарии 8
      0
      Авторы без вопросов молодцы: огромная кропотливая работа на уровне физхимии поверхностных явлений, куча дифференциальных и тензорных уравнений, готовая молекулярная модель. Но это работа физиков для физиков.

      Дальше начинающиеся фразы про "Соответственно, алгоритм «правильного» попадания вещества через мембрану путем создания поры – это и есть ID-карта в живую клетку. Несмотря на то, что в мире существует множество экспериментально проверенных методов создания в мембране пор, через которые препарат может проникнуть в клетку (например, антибиотик, чтобы убивать бактерии или антиопухолевый токсин, чтобы уничтожать клетки рака), до сих пор не было физической модели, которая описывает формирование, рост и устойчивость таких пор." показывают полное непонимание проблем, стоящих перед клеточной терапией. Понаделать дыр в конкретных клетках для введения вещества — задача максимум для ЭКО-шников и культуральщиков, к целому организму такой подход неприменим. Пора — не ID-карта для вещества, а пролом для всех подряд, раковые клетки как раз удобнее было бы идентифицировать по их характерным рецепторам или другим мутировавшим по сравнению с организмом-хозяином молекулярным и фенотипическим признакам. Авторы создали хорошую модель прорезания стены, исследование на тему «Штробление стен перфоратором: устоит ли многоквартирный дом и исследование реакции жильцов». Только грубо говоря резать надо межкомнатную стену, находясь на улице, и модель может помочь, только если вы уже нашли все патологические или другие целевые клетки и непосредственно их наблюдаете.
        0
        Но это работа физиков для физиков
        Не совсем — это работа биофизиков для биофизиков. За ID карту я должен отдельно извиниться. К сожалению, эта версия текста в таком виде не была согласована с нами, авторами работы, я бы никогда не допустил такой фразы.
        0
        работа потребовала очень больших трудозатрат от всех участников проекта, большого объема машинного времени для расчётов методами молекулярной динамики
        Так вроде же 100 ns всего. Это же по сегодняшним меркам даже на «обычный» объем машинного времени не тянет, когда нормой стали десятки и сотни микросекунд агрегированного времени для REMD и Markov State Models.
          0
          Здесь были полноатомные симуляции сотни-другой липидов + вода, для них микросекундные расчёты — редкость. Симуляция для каждого из трёх типов липидов прогонялась по 2 раза. Да, это совсем не много, и я сильно преувеличил, но и 10 микросекунд в таких системах далеко не норма.
          0
          Поскольку везде клеточная мембрана называется липидной, я так понял, что наличие белков, в том числе интегральных, было проигнорировано? Но ведь именно белки обеспечивают избирательность проницаемости мембраны.
            0
            Да, конечно, мы рассматривали чисто липидную мембрану. Собственно, название, оригинальных статей на большее и не претендует: «Pore formation in lipid membrane» + подзаголовок. И изучался нами именно процесс порообразования в липидной мембране, а не возможности обеспечения изберательной проницаемости мембраны.
            0
            Впервые в своей работе? А то я, помнится, немного занимался этим в 2010 году, несколько коллег по лаборатории занимались этим годами — методом компьютерного моделирования в мезомасштабе + составляли какие-то несложные теоретические модели, описывавшие то, что наблюдалось в комп. эксперименте. Нас интересовало порообразование в липидном бислое под воздействием нанотрубок, но литературы по порообразованию вообще тогда было полным-полно, в том числе и с теоретическими моделями.
              0
              Это не совсем так. Конечно, этой области как минимум 40-50 лет. Но всё же я не встречал такого подробного и последовательного теоретического описания процесса порообразования, с анализом всевозможных параметров, а также описания формирования пре-поры, преводящей ко второму барьеру в энергетическом профиле.

            Только полноправные пользователи могут оставлять комментарии. Войдите, пожалуйста.

            Самое читаемое