Суперинфекции 2: рубикон проблем, фиаско технологий и новая надежда


    (c) Phage therapy

    Прошел 91 год со дня открытия пенициллина — первого препарата, совершившего революцию в эффективности лечения бактериальных заболеваний.

    За почти век существования антибактериальных препаратов многие болезни практически забылись. Так, с 1947 г. считается, что Yersinia pestis, чумную бактерию, виновницу смерти 150 млн человек, удалось победить. И главным средством первого этапа лечения стали антибиотики.

    Однако из-за роста вероятности возвращения забытых и появления новых инфекционных заболеваний Всемирная организация здравоохранения в последнее десятилетие бьет в набат. Причинами катастрофы стали халатность, глупость и эволюция. Скоро даже обычный порез на пальце может закончиться смертью. Но на подходе новые методы борьбы.

    Первые проблемы



    Естественный отбор антибиотикоустойчивых бактерий

    У разных популяций бактерий молекулы, на которые действуют антибиотики, имеют разную «чувствительность». Кроме того, бактерии одного и того же вида могут отличаться друг от друга, как снежинки — через многообразие жизнь всегда находит себе дорогу.

    Случайным образом некоторые бактерии оказываются менее восприимчивы к действию антибиотика, и часть бактерий, уцелевшая после геноцида, даст потомство, которое вырастет и погибнет, но успеет оставить свое потомство, которое через ряд поколений создаст «идеальную» популяцию.


    Перенос обособленных от хромосом молекул ДНК (плазмид), устойчивых к антибиотикам, между бактериями

    Беда не приходит одна. Исследователи обнаружили, что некоторые бактерии могут передавать гены устойчивости другим бактериям как того же вида, так и другого. Перенос происходит независимо от того, присутствуют ли в лечении антибиотики или нет.

    C момента открытия пенициллина чрезмерное использование антибиотиков существенно повлияло на развитие резистентности бактерий — невосприимчивости к антимикробным препаратам, что привело к появлению неизлечимых суперинфекций.

    Перешагнуть Рубикон


    Для снижения распространения резистентности к противомикробным препаратам в настоящее время используется инструмент AWaRe (Access, Watch and Reserve), разработанный экспертами ВОЗ в виде списка основных эффективных лекарственных средств.

    В данном списке антибиотики разделяются на три группы: Access (доступность, препараты первого выбора), Watch (бдительность) и Reserve (резерв). Здесь определяется, какие антибиотики следует использовать лишь для конкретных бактерий, вызывающих наиболее распространенные заболевания, какие значительно увеличивают риск возникновения устойчивости, и какие необходимо применять в крайних случаях, при инфекциях с множественной устойчивостью.

    На практике алгоритм действует следующим образом. В стерильный флакон набирают выделения из организма пациента (гной, раневое отделяемое, соскоб с бронха и т.д.) и отправляют в бактериологическую лабораторию, где определяют, какая именно бактерия находилась в материале, к каким антибиотикам она чувствительна, а к каким — устойчива.

    Если бактерия не чувствительна к антибиотикам первой линии, врачи обращаются к менее используемым препаратам. Часть из них всегда должна быть в запасе и не применяться там, где могут справиться другие лекарства. Соответственно, и микроорганизмы меньше с ними знакомы и пока еще чувствительны.

    По иронии судьбы среди антибиотиков резерва есть препараты, получаемые из самих бактерий. Например, колистин, произведенный в 1949 г., получен из бактерии Paenibacillus polymyxa. Этот антибиотик, как и другие из группы последнего резерва, применялся, как считалось, редко. Однако в 2015 г. нашлись резистентные к колистину бактерии.

    Более 100 стран разработали национальные планы по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, но из них 75 % не имеют средств или мотивации для финансирования плана надлежащего применения антибиотиков.

    В частности, Китай, невзирая на международные рекомендации, использовал 12 тыс. тонн колистина (препарат резерва) в год для откорма свиней и предотвращения болезней у других животных.

    При отсутствии ясного понимания, для чего необходим тотальный контроль распространения устойчивости к противомикробным препаратам, на помощь исследователям по всему миру приходит математика, которая позволяет моделировать различные ситуации и просчитывать риски развития резистентности, вплоть до фатальных. Наука с бессердечной точностью показывает, что грозит миру.

    Фармацевтическое фиаско



    В инфографике указаны годы разработки антибиотиков, впоследствии веденных в клиническую практику. Первый — арсфенамин — опасный мышьяксодержащий противомикробный химикат. Последний — даптомицин — утратил эффективность против некоторых штаммов MRSA.

    После пенициллиновой революции на полях сражений во время Второй мировой войны фармацевтическая промышленность вступила в «золотую эру» антибиотиков. Компании нанимали исследователей, миссионеров и путешественников со всего мира, чтобы собирать образцы почв в поисках новых антибактериальных соединений. Но «золотой век» стремительно сошел на нет, и в 1980-х годах настала «зима антибиотиков», которая продолжается до сих пор.

    Сегодня разработка принципиально новых антибиотиков — редчайшее событие. Из полусотни препаратов, находящихся на разных стадиях клинических испытаний, менее дюжины действительно инновационны.

    Инвесторы руководствуются логикой, а не эмоциями: стоимость таких препаратов трудно повысить, так как общественность может возмутиться, и рассчитывать на регулярные поставки не стоит — по той причине, что препарат может попасть в резерв.

    К тому же, потратив годы на поиск нового вещества и клинические исследования эффективности и безопасности, фармацевтические компании рискуют уже через месяцы после выхода на рынок «поймать» резистентность.

    Из всех проверенных в двойных слепых плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях за последние годы одобрили только восемь антибиотиков или их комбинаций: делафлоксацин, меропенем + ваборбактам, озеноксацин, плазомицин, эравациклин, имипенем + циластатин + релебактам, лефамулин.

    Лефамулин, выпускаемый под брендом «Ксенлента», стал первым одобренным за 20 лет препаратом с новым механизмом действия против внебольничной бактериальной пневмонии. Показательно, что от безусловного медицинского триумфа производитель может ничего не получить.

    Подобное уже случалось. Так, компания Achaogen, потратив $250 млн, на протяжении 15 лет пыталась вывести на рынок новый антибиотик — плазомицин, после чего скоропостижно обанкротилась.

    Учитывая актуальность проблемы, другие исследователи ищут новые прагматичные подходы в разработке методов сдерживания бактериального роста.

    Всадники оптимизма



    Стартап разработал платформу для перепрограммирования бактерий на генетическом биопринтере, печатающем фрагменты ДНК длиной до 10 тыс. пар оснований.

    Бостонская биотехнологическая компания Ginkgo Bioworks, поддержанная американским военным ведомством DARPA и венчурным фондом Y Combinator, вместо более эффективных антибиотиков создает на биопринтере пробиотики — полезные бактерии, нацеленные на борьбу с «конкурирующими» резистентными микроорганизмами.

    Не менее впечатляющий продукт разрабатывают специалисты Locus Biosciences, взяв на вооружение метод редактирования генов CRISPR Cas3. Технология CRISPR известна благодаря использованию фермента Cas9, действующего как «генетические ножницы» для вырезания, редактирования и замены фрагментов ДНК.

    Cas3 превосходит Cas9 широтой охвата — он способен влиять на длинные участки ДНК. CRISPR Cas3 целенаправленно воздействует на бактерии и вирусы, и не просто режет, а эффективно стирает определенные последовательности ДНК — до 100 тыс. пар нуклеотидов за один раз.

    В Locus Biosciences планируют использовать данную технологию для борьбы с опасными бактериями. В пользу метода играют большие размеры фермента Cas3 — он действует на бактериальные клетки, но слишком велик для проникновения в человеческую клетку и повреждения нашей ДНК.

    Статью, наполненную смертью и разочарованием, хочется закончить на мажорной ноте. Мы не одиноки в борьбе с бактериями. Миллиарды лет вирусы-бактериофаги оставались одним из наиболее мощных инструментов контроля микробных популяций, но были почти не изучены на фоне успеха антибиотиков.


    Фаги заняты любимым делом — атакуют бактерию.

    После Второй мировой войны сложилась парадоксальная ситуация. В США и Западной Европе бактериофаги оставались в фокусе внимания только у биологов, а в странах Восточного блока из бактериофагов создавали реальные лекарства. В результате Россия стала мировым лидером по количеству зарегистрированных бактериофаговых препаратов.

    В США ренессанс бактериофагов случился только в последние годы. В мае 2019 г. были опубликованы результаты применения смеси трех типов бактериофагов на пациенте с трудноизлечимой инфекцией, вызванной одним из представителей нетуберкулезных микобактерий Mycobacterium abscessus. Результаты обнадеживают — пациент пошел на поправку.

    Уже начались исследования ряда других природных и генетически модифицированных штаммов бактериофагов, но доступные массовому потребителю препараты, эффективные против некоторых бактерий, появятся только через несколько лет.

    Несмотря на достижения, мы стоим в самом начале долгой и изнурительной борьбы с бактериями — главная битва впереди. Пока же большинство фагов не описаны либо недоступны для генетических манипуляций.

    Другие инструменты решения антибактериальной проблемы также далеко несовершенны. Тем временем без наращивания темпов химико-фармацевтических исследований нас ждут непростые десятилетия глобальных угроз.

    В сентябре 2019 г. Глобальный комитет по мониторингу готовности (GPMB) представил отчет «Мир под угрозой», в котором признал реальной вероятность появления патогена, способного уничтожить в новой пандемии 50—80 млн человек.
    Mail.ru Group
    1,026.65
    Building the Internet
    Share post

    Comments 33

      +2
      Несколько лет назад много писали про Epimerox, разработанный на основе молекулы, «подсмотренной» у какого-то бактериофага. Причём, утверждалось, что он «целится» в настолько базовую химию бактерий, что резистивность к нему не вырабатывается.
      Правда, свежих новостей что-то не видать.
        0
        А еще где-то читал про механизмы «двойного действия», когда бактерия резистентна к антибиотику, но благодаря вторичному воздействию «катализатора» снова восприимчива к антибиотику…
          +7

          Из самых известных — амоксиклав и ко-тримоксазол. Что один, что второй — комбинированные препараты, превращающие старые антибактериальные препараты, к которым уже есть устойчивость у многих видов бактерий в снова эффективные.


          Сульфаметоксазол — антибактериальный препарат из группы сульфаниламидов, они настолько старые, что вышли на рынок раньше чем пенициллин. Добавление триметоприма делает его более эффективным, т.к. триметоприм тоже влияет на синтез тетрагидрофолиевой кислоты бактериями, как и сульфаметоксазол, но на разных этапах. Так что если бактерии вдруг оказываются устойчивыми на одном шаге синтеза, то второй компонент прерывает другой шаг.


          Похожая, но одновременно совершенно другая по сути история с амоксициллином — антибиотиком из ряда пенициллинов, к которым уже развилась устойчивость из-за бета-лактамаз, энзимов, которые инактивируют пенициллин. Добавление клавулановой кислоты инактивирует эти энзимы и позволяет антибиотику убивать те бактерии, которые вырабатывают бета-лактамазу.


          P.S. Я не врач / химик / биолог, могу где-то ошибаться.

            0
            Амоксициллин. А амоксиклав — просто одна из вариаций препарата антибиотик амоксициллин плюс клавулановая кислота.

            А, так вы об этом и сказали оказывается. Не сразу заметил.
          +1
          И как скоро человечество похоронит и эти новые подходы?
            +2
            Слышал, что стали снова действены антибиотики первой волны, так как бактерии стали их «забывать»
              –2
              С другой стороны, человечество ведь как-то выживало до изобретения антибиотиков. Правда, была значительно меньше плотность населения — но и гораздо меньше было знаний о базовых санитарных нормах. Не вымрем.
                +5
                Ну да, куча людей просто умирала.
                  +1
                  На фоне маленькой плотности населения каждые третьи роды зака5чивались смертью. У Великого Новгорода была целая армия бобылей.
                    +1
                    > каждые третьи роды зака5чивались смертью
                    Это миф, разбирается, например, здесь.
                    Да и даже без этой статьи сами подумайте — если каждый третьи роды заканчиваются смертью, на одну мать приходится всего три ребенка, и примерно половина из них гибнет, не дожив до половой зрелости, остается 1-2 ребенка на женщину. Этого недостаточно для воспроизводства, т.е. люди просто вымерли бы много лет назад, если бы это было правдой.
                      –1
                      Нет. Речь шла об общей смертности до крещения. Ну вот так считали, что в англии(вспомните биографию ньютона), что в новгородчине.
                      Материнская вроде 20% в худшие годы, с первенцами еще хуже.
                      И да. От родов не равно послеродовой горячке, депрессии и прочему. Во время родов до 10% в хорошем приходе — так и выйдет 20% смертность в следствие родов и 30% общей материнской и раннемладенческой смертности. А еще нельзя забывать и о сериях до родов.
                      Все-таки не зря до 19 века после 20 лет количество мужчин в процентном соотношении росло, это сейчас наоборот.
                        0

                        Это миф, но миф в цифрах. С другой стороны, Вы можете представить пятипроцентную вероятность послеродовой смерти? На самом деле, это правда дичь. Причём никто в то время не скажет тебе, что рожать нельзя. И контрацептивов не было. А ещё чуть раньше — статистика послеродовой смерти была 10%! Каждая десятая! Я бы в такую рулетку играть не захотел бы ;) И да, это всё согласуется с цифрами из Вашей статьи.


                        Поэтому да, смертность была очень (!) высокая. Сейчас этот показатель очень зависит от доступности медицины: в какой-нибудь Нигерии он до сих пор на уровне 1к10. Да, это не каждая третья, но воображение всё равно как-то поражает. Я за всю свою "карьеру" в покер один раз видел стрит флеш (свой:). Некоторые профессиональные игроки его не видели ни разу (онлайн не считается). Вероятность ЕМНИП 1к5000. В два раза вероятней послеродовой смерти в России.


                        Ранний выход замуж — это популярное искажение из-за действительно раннего выхода замуж… У элиты. Банально из-за политики. К тому же, статистика бракосочетаний тогда… Пожалуйста, увольте — кто в едва ли не средневековой Европе вообще скажет, что тра кхм… Простите, вступал в половую связь до брака? Когда это тяжелейший грех. Причём, я не уверен, что после такого признания кто-нибудь вообще захочет в. А наличие гимена и вовсе по факту не обязательно — как там, сор из избы не выносят, да и мало ли пьян был. Да и много чего ещё. Блин, историческая статистика это вообще забавно, так как она часто слишком учтиво обходиться с записанными материалами, а то, что они сами по себе могут быть невалидными — как-то вяло игнорирует.


                        Рожали по 10 детей… Не знаю про такой миф, честно. Знаю, что в целом рожали много. Намного больше. Среднее считать — это как один мертвец, а другой в лихорадке — в среднем здоровые. Ну правда, мне лень сейчас в распределения лезть, да и снова — хз что за источник, времена были стрёмные, до крещения если мёртв — считай и не родился. По крайне менее, такое почти наверняка было не редкость. Ну и да, буквально в Вашей же статье 7 детей на мать в Бельгии. Хм. Ну даже если взять банальное нормальное распределение, то уже со среднеквадратическим отклонением в 4 мы будем иметь вероятность матери с 10 детьми около 10%.


                        В целом-то оно да, это правда, что умирали через одну. Да и корень сего довольно простой — банальное преувеличение и изнасилованные журналисты. Но то, что КМС был чрезвычайно высок — это факт.

                    –3
                    Насколько я понимаю, вирусы (бактериофаги) признаны предживыми организмами, потому что свободные молекулы РНК, которые являлись прародителями ДНК и белков, образовали свободно живущие вирусы. Клетки всю свою жизнь (4 млрд) на Земле, беспорядочно поедались, скрещивались и разрушались другими клетками. Очевидно, что никакие прокариоты и вирусы не смогут победить многоклеточные организмы, просто потому что эволюционно эукариоты более совершенны и они уже миллиарды раз скрещивались со всеми возможными вирусами, и мы до сих пор наблюдаем огромную часть эволюционного многообразия.

                    Проблема человека, что это а) слишком однообразный вид (с расстоянием 6 млн лет до ближайших родственников) б) слишком тесноконтактирующий — одна вирусная болезнь разносится за считанные дни.Так, что бояться за выживание человека можно, но скорее всего проще признать, что это борьба с ветряными мельницами, вирусы и бактерии будут эволюционировать, чтобы встраиваться в наш организм, а наш организм будет охотно принимать все нововведения, потому что так работает эволюция.
                      +4
                      Очевидно, что никакие прокариоты и вирусы не смогут победить многоклеточные организмы


                      С кем вы спорите? В статье речь идет не о полном вымирании, а о значительном повышении смертности.
                        –1
                        Интересно А почему смертность будет 50 или 80 млн а не на порядок больше, не дай Бог? Человеческий организм вырабатывает устойчивость к бактериям?
                      +1
                      Вот отличное научно-популярное видео про бактериофагов. Возможно немного оптимистичное, но какое-то представление о этих штуках дает.

                      The Deadliest Being on Planet Earth – The Bacteriophage


                        0
                        Проблема фагов в том что они живые. Они долго эволюционировали и научились щадить своих жертв от полного вымирания. Так что часто процесс излечения вдруг останавливается механизмами самих фагов. Возможно проблему удастся решить генетическими модификациями.
                          +2
                          И тут я задумался про мотивацию фагов, бактерий и прочих микроорганизмов. Ведь по сути вся их мотивация заключается в генетическом материале (ДНК, РНК). Что заставило бактериофагов уменьшить агрессию и не добивать бактерии? Неужели они «осознали», что если они всех убьют, то им станет скучно и они не смогут дальше размножаться? Или там все намного сложнее?
                            +2
                            Насколько я понимаю излишне смертельные штаммы понижают вероятность своего выживания. Читал что подобное уменьшение смертоносности происходило, скажем с сифилисом.

                            По фагам:
                            // Увы, медиков постигло горькое разочарование. Фаги, сначала активно работавшие, переставали убивать бактерий. Процесс этот понят только сейчас. В основе его лежит давно известный принцип эволюции паразитизма — отбор на нанесение наименьшего вреда хозяину. В самом деле, какая польза паразиту, если он убьет всю популяцию хозяина, — ведь за этим последует его же гибель. Поэтому в самом ходе фаговой терапии автоматически отбираются умеренные, не вызывающие гибель бактерий фаги, от которых в конце концов остается лишь ДНК, встроенная в геном хозяина. Этого мало: бактерии, имеющие в своем геноме такой фаг (профаг, как называл его французский исследователь Андре Львов), становятся лизогенными, то есть они в небольшом количестве выделяют фаги активные, вызывающие растворение, лизис клеток бактерий других штаммов, а сами не заражаются повторно фагами того же штамма. Обоюдная выгода хозяина и паразита! Правда, у этой идиллии было темное пятно: в результате обратной или супрессорной мутации профаг мог возвращаться в активное состояние, уничтожая хозяев поголовно.
                            Но всю эту хитрую механику, описанную нами весьма и весьма кратко, мы узнали недавно. @ Дарвинизм в XX веке — Медников Борис
                              0
                              С чего вы взяли, что фаги живые? Есть Бактериоворы и Крас-фаги, они бывают и живыми, но это другая история, а про живых фагов я не слышал. Это вирусы, капсид и ген. материал, ничего живого.)
                              А видов их бывает великое множество, то же самый модельный Т4, например приверженец «лизисных взглядов», т.е. он растворяет клеточную мембрану, зараженной им бактерии, что ведет к ее гибели, а есть лизогенные ребята, они вставляют свой геном в геном бактерии и та при этом выступает «фабрикой» этого генома, т.е. реплицирует его в своем жизненном цикле.
                              Конечно же бактерии борются с этими вирусами, в т.ч используя ныне знаменитый механизм CRISP\CAS9 или даже CAS3.
                                0
                                Я имел в виду — они эволюционируют. Протестуете против использования слова живой в применении к вирусам — я не возражаю.
                              +1
                              Что заставило бактериофагов уменьшить агрессию и не добивать бактерии?


                              Те фаги, которые были слишком агрессивными, проиграли конкурентную борьбу умеренным фагам и вымерли.
                          –1
                          Инвесторы руководствуются логикой, а не эмоциями: стоимость таких препаратов трудно повысить, так как общественность может возмутиться, и рассчитывать на регулярные поставки не стоит — по той причине, что препарат может попасть в резерв.


                          Логика тут, конечно, есть. Но руководствуются они жадностью.
                          Но при этом почему-то «парадоксально», что целый класс препаратов изучался в странах Восточной Европы, пока «руководствующиеся логикой» просто искали новые способы инвестировать на легком пути поиска непрорывных препаратов.
                            0
                            Очень наглядно всё вышеописанное демонстрирует вот этот ролик:

                            Ход эфолюции нагляден и красив.
                            P.S. можно добавить прямо в статью.
                              +1
                              стоимость таких препаратов трудно повысить, так как общественность может возмутиться


                              Да кого это останавливает, когда препараты химиотерапии стоят как титановый мост с платиновыми заклепками?
                              –1
                              Если предположить что антибиотики перестанут действовать лет через 10..20, насколько повысится смертность не привитых людей, можно ли это посчитать? Конечно у них есть некоторый естественный иммунитет, но если он не сдюжит, то помочь заболевшим антибиотиками уже никак не получится…

                              ЗЫ. Означает ли это что в целях фармацевтического бизнеса появятся масштабные агитационно-рекламные компании о полезности прививок ;)
                                0
                                Если предположить что антибиотики перестанут действовать лет через 10..20

                                Все натибиотики точно не перестанут действовать одновременно. Опять таки многие из устойчивых штаммов существуют только в больницах. А те что были устойчивы к старым антибиотикам со временем теряют устойчивость.
                                Я не думаю, что все будет так страшно. Да смертность вырастет в статистике, сократится выживаемость в больницах, но эпидемий вроде черной смерти не будет. Собственно мы и так живем с целмы классом заболеваний для которых не существует антибиотиков, да и лекарства часто только симптоматичные: грипп, например. Но большинство людей даже не задумывается об этом. Сегодня, когда биология приближается к уровню точной и инженерной науки, я думаю средства борьбы со всем этим будут развиваться.
                                • UFO just landed and posted this here
                                    0
                                    Самая страшная эпидемия внутрибрльничного стафилококк в Британии произошла из-за немытые руки медбрата.
                                    Так что поможет активная работа с мелочью, кислотой или просто ошпаривания кипятком провинившихся.
                                    А серьёзно. А больных как стерилизовать?
                                    • UFO just landed and posted this here
                                        0
                                        В конкретном случае внутрибольничной вспышки это был его пенис и анус. Наверное, мог ли быть и нос и губы.
                                        Как прерывать? Обеззараживать ежедневно кишечник каждому в реанимации?
                                        В курсе асептика и антисептик для чайников должно быть хорошо описано как с внутрибольничными суперинфекциями не получится бороться современными методами.
                                        Кстати, даже если просто протирать больных дезинфицирующим средствами излишне, то это повлечёт больше смертей и инвалидизаций. Ну кто на коже человека будет останавливать тот же стафилококк из его кишечника или даже лёгких. А ведь кипячерие против него не помогает как и большая часть антибиотиков
                                        • UFO just landed and posted this here

                              Only users with full accounts can post comments. Log in, please.