Детектив длиною в век

Разум не дарит счастья, но даёт шанс на его обретение.

Введение.

Необходимость говорить об этой проблеме в научно-популярной статье, а не в специализированном издании возникла из-за ее возможного воздействия на судьбы каждого из нас, возможно на каждую четвертую – пятую семью в нашей стране. Нет надежды, что господа научные сотрудники справятся с загадкой в обозримом будущем и спасут нас волшебной «прививкой». Потому я призываю каждого прочитать рекомендации в конце статьи и рассказать о них друзьям, товарищам, знакомым. Вместе мы сможем предотвратить надвигающуюся беду.

О чем же пойдет речь?
Поговорим о самой интересной загадке биологии 20 – 21 века. Приведу немного цифр, чтобы представить масштабы проблемы.

Таблица 1. Загадка в цифрах.

Прямые трудозатраты в человеко-часах оценить невозможно, но объем освоенных ресурсов впечатляет. (Табл. 1)

Несмотря на всю активную деятельность, мы не приблизились к разгадке, ни на шаг. Скорее отдалились еще дальше, следуя быстрым маршем не в ту сторону.

Что же это за загадка?
Болезнь Альцхаймера.

Часть 1. Самый гениальный пиар – менеджер 20 века.

Поблагодарим немцев за пунктуальность и обратимся к архивам.

Начало 20 века. Мирная счастливая жизнь еще не прерывалась мировыми войнами. Мысленно перенесемся в Германию. Франкфурт, пасмурное прохладное утро 25 ноября 1901 года К старшему психиатру больницы на прием попадает женщина в состоянии полной беспомощности. Ее муж рассказал, что у больной начались провалы в памяти, речь стала бессвязной, она теряет ориентацию в пространстве, а ее состояние не позволяет оставлять ее на долгое время в одиночестве.

Доктора заинтересовал интересный случай деменции со столь ранним началом – пациентке Августе Детер. на момент попадания в клинику было 51 год. (Рис.1)

-Как вас зовут?

-Августа – отвечает женщина

-Фамилия?

-Августа.

-Как зовут вашего мужа?

-Ах, мой муж? – Во взгляде полное непонимание вопроса

-Как зовут вашего мужа?

-Думаю, Августа.

-Вы замужем?

-На августе?

-Мисс Д?

-Да, да, Августа Д.

-Сколько времени вы здесь находитесь?

Легкое замешательство в попытке вспомнить.

-Три недели.

Берет карандаш и показывает ей.

-Что это?

-Ручка.

Некоторые предметы назвала правильно. Когда Августа жевала мясо, то ее спросили, что же она ест. Картофель и хрен – ответила Августа.

При просьбе написать свое имя, все ее попытки останавливались на слове «мисс». Остальное она забывала и казалось, что у нее отсутствует правое зрительное поле.

Мы ничего не знаем о последующих годах жизни Августы, известно только, что в конце 1905 года она переболела пневмонией, а 5 апреля 1906 года скончалась.
Доктор к тому времени уже работал в Мюнхене. Он попросил коллег подготовить препараты мозга пациентки, которые и доставили ему спустя 20 дней. Понадеемся на немецкую педантичность и качественную работу и будем считать, что с препаратами за это время ничего не случилось.
               Доктор Алоиз Альцхаймер, а это был именно он - провел исследование препаратов и обнаружил в них необычные образования – бляшки. (Рис. 2)  

Результаты работы он представил в небольшой заметке в журнале и сделал через год доклад на съезде.

Стоит отметить, что подобные образования наблюдались в мозге не впервые. Бляшки были описаны в 1892 году Полем Блоком (1860–1896) и Жоржем Маринеско (1863–1938), которые работали в клинике Сальпетриер в Париже, в мозгу пациента. пожилой пациент с эпилепсией (Blocq P, Marinesco G (1892) Sur les lésions et la pathogénie de l’épilepsie dite essentielle. Sem Méd 12:445–446. ). Эмиль Редлих (1866–1930), работавший в психиатрическо-неврологической больнице Венского университета, описал их в двух случаях старческого слабоумия в 1898 году ( Redlich E (1898) Über miliare Sklerose der Hirnrinde bei seniler Atrophie. Jahrb Psychiat Neu-rol 17:208–216.). За этим последовало описание Оскара Фишера нейритных бляшек при старческой деменции и их отсутствия в контрольной группе и в случаях прогрессирующего паралича и функционального психоза (Fischer O (1907) Miliare Nekrosen mit drusigen Wucherungen der Neurofibrillen, eine regelmäs-sige Veränderung der Hirnrinde bei seniler Demenz. Monatsschr Psychiat Neurol 22:361–372). В апреле 1907 года американский психиатр Соломон Картер Фуллер (1872–1953) сообщил о нейрофибрилах при ряде состояний, в том числе о трех случаях старческого слабоумия [он представил свои выводы на съезде Американской медико-психологической ассоциации в июне 1906 г. (Fuller SC (1907) A study of the neurofibrils in dementia paralytica, dementia senilis, chronic alcoholism, cerebral lues and microcephalic idi-ocy. Am J Insan 63:415–468.)].

Но истории было суждено повернуться так, что мы не знаем этих ученых, а знаем только доктора Алоиза Альцхаймера (Рис. 4). Что же стало тому причиной?

Под воздействием неведомых нам сил. Предполагают, что в целях разрекламировать свой институт, известнейший немецкий психиатр Эмиль Крепелин(рис. 4, создатель теории о «dementia praecox» — историческом прообразе шизофрении) описывает в своем учебнике эту неизвестную патологию под названием "Болезнь Альцхаймера" (БА). Под этим названием мы теперь и знаем пресенильные и сенильные деменции.

Часть 2. Забвение и возрождение.

С момента первых публикаций и до 80-х годов 20 века про патологию благополучно забыли. Число публикаций в год не превышало 1- 2, а в некоторые годы их вообще не было. (табл. 2)
Что же произошло потом?

Таблица 2. Количество статей о болезни Альцхаймера.

1. Появились очень известные пациенты. Благодаря их известности про болезнь узнало множество людей, а большое богатство и влияние позволило родственникам пациентов создавать фонды по исследованию новой патологии.

   

2. Участились случаи заболевания и увеличилась смертность от болезни Альцхаймера. Видим из графиков на рис.5, что с начала 80- годов и до 2000-х наблюдается значительный рост. Стоит сказать, что в настоящее время Болезнь Альцхаймера вышла на 4 место в рейтинге причин смертности в развитых странах.

Видим, что число больных по самым оптимистичным оценкам через 30 лет утроится.
Но вы скажете, что это в США, а мы же живем в России? Нас эта проблема также касается. Просто про нее не говорят в СМИ и на государственном уровне. По последним данным в России насчитывается не менее 2 млн. человек, страдающих БА, причем помощь получают только 5% из них. Остальные пациенты "скрашивают" жизнь своих родственников. Стоит сказать, что наличие в семье такого больного - это ужасная трагедия для всех вокруг! Я не буду описывать симптомы развивающейся БА, желающие прочитают самостоятельно, просто поверьте, что страшнее болезнь нужно еще поискать.

В чем же причина столь бурного роста заболеваемости?

Ответ прост - мы стали значительно дольше жить.

Рассмотрим график на рис.8. видно, что в 80-е годы популяция преодолела средний возраст жизни в 65 лет.

Возраст является единственной неотвратимой причиной наступления БА.

- По данным Alzheimer's Assosiation, признаки болезни выявляются у каждого восьмого человека после 65 лет (10-12%) и у каждого второго старше 85 лет (30-40%).
- Сегодня на планете уже миллиард людей старше 60 лет, к 2030 году их будет 1,4 млрд, а к 2050 году — 2,1 млрд.

Если сопоставить два этих факта, то становится понятно, откуда у нас такой рост заболеваемости.

Часть 3. Столетие безуспешных попыток.

В этой части мы как можно более кратко коснемся теорий, которые представлены в настоящее время в научном сообществе. Желающим ознакомиться подробнее советую прочитать книгу-обзор "Загадка Алоиза Альцгеймера" за авторством Елены Александровны Косенко. По моему мнению, это лучшая книга про БА на русском языке, и одна из лучших в мире.

1. Сосудистая гипотеза. Возникла в момент обнаружения повреждений мозга при деменциях различного генеза. Многие исследователи конца 19-го начала 20-века предполагали в основе БА сосудистые заболевания, в том числе и Алоиз Альцхаймер и его ученик Граетано Перусини. Атеросклеротические изменения считали первопричиной нарушения кровоснабженияю. Предполагали, что это в свою очередь приводит к гибели клеток мозга, его атрофии и дальнейшему развитию деменции. К сожалению, после появления на горизонте исследователей "волшебной молекулы" - амилоидного пептида, с которым можно было бы легко побороться, а справившись - снискать себе лавры победителя БА, все бросились сломя голову изучачать последствия в виде отложения бляшек в мозге, совершенно забыв про поиск причин. Только сейчас, когда каскадная амилоидная гипотеза потерпела полное фиаско, научные сотрудники начинают задумываться, а не зря ли забыта та правдоподобная и нашедшая столько подтверждений гипотеза. Мода, она как ветренная барышня - переменчива. Сейчас же научные сотрудники все чаще следуют моде. Ведь там где мода - слава и деньги.

2. Холинэргическая гипотеза. Вторая в историческом ряду гипотез. Факт об участии нейромедиатора ацетилхолина в формировании памяти был известен достаточно давно. (J A Deutsch. The cholinergic synapse and the site of memory Science, 1971 Nov 19;174(4011):788-94.) Предположение о гибели ацетилхолиновых нейронов положили в основу гипотезы. К сожалению исследователи забыли учесть, что помимо ацетилхолиновых гибнут и другие типы нейронов. Множество иных фактов опровергали взаимосвязь между ацетилхолином и БА. В итоге все меньше и меньше в мире приверженцев этой гипотезы и стоит надеяться, что со временем их число сойдет на нет.

3. Инфекционная гипотеза. Полагают, что развитие болезни связано с возбудителем периодонтита. Происходит колонизация тканей мозга бактериями, что увеличивает выработку бета-амилоида. Публикаций все больше и больше, но смысла в них не много. Потому как все-равно в основе предполагаемого воздействия на клетки опираются на гипотезу амилоидного каскада. Почему это не верно, разберем ниже.

4. Тау-гипотеза. В клетках существует цитоскелет, состоящий из микротрубочек и микрофиламентов. За очень большое число физологических функций отвечают эти структуры. Для нормального функционирования системы микротрубочек необходим специальный тау-белок. Согласно гипотезе именно белок тау повинен в развитии БА. Его гиперфосфорилирование приводит к невозможности менять конфигурацию микротрубочкам, что ведет к образованию нейрофибриллярных клубочков, нарушает внутриклеточный транспорт, вызывает гибель клеток.
   Несмотря на большое количество исследований, прямой взаимосвязи между развитием БА и нарушениями в функционировании ТАУ- белка не установлены. В то же время существует много статей, в которых опровергается участие гиперфосфорилированного ТАУ - белка в развитии БА. Еще одна трещина в фундамент этой гипотезы - это тот факт, что у многих пациентов с подтвержденной БА клубочки гиперфосфорилированного ТАУ обнаружены не были.

5. Амилоидная гипотеза.

   Что тут скажешь. С момента обнаружения в составе бляшек бета-амилоидных пептидов, в середине 80-х годов, научные сотрудники накинулись на их изучение с неиссякаемым усердием. Узнать что такое амилоидные пептиды в настоящее время не составляет труда, достаточно ввести запрос в поисковой строке.Потому я на этом в рассказе останавливаться не буду. Сделаю упор на то, почему каскадная амилоидная гипотеза не жизнеспособна.

   1. Амилоидные пептиды являются обычными клеточными компонентами.

   2. Отложения амилоидных пептидов часто встречаются в мозге нормальных пожилых людей, у которых не наблюдается проблем с памятью или каких-либо иных проявлений деменции.

   3. Нет прямой взаимосвязи между количеством амилоидных пептидов в мозге и степенью выраженности повреждений мозга.

   4. Образование амилоидных пептидов не специфично для БА. Они образуются на любое патологическое воздействие, приводящее к гибели нейронов и перестройки нейронный сетей. Показано образование бета-амилоидных пептидов после травм у боксеров(141,142), при повреждении мозга различными токсическими агентами, наркозе, болезнях мозга иного генеза, синдроме Дауна(134).

   5. До сих пор нет согласия, в какой форме бета-амилоидные пептиды проявляют свое патологическое действие. То ли в виде бляшек, то ли в виде растворимых форм или в любой форме.

   6. Удаление амилоидных пептидов не предотвращает развитие БА, а часто усугубляет состояние больных

Часть 4. По следам болезни.

Для того, чтобы осознать в чем причина болезни Альцгеймера мы подробно рассмотрим место повреждения - мозг человека. Выбирая из всего перечня фактов и свидетельств только те, которые так или иначе могут иметь отношение к развитию БА.

Таблица 3. Параметры мозга человека.

Мозг - это чудо. Венец творения природы. Вряд-ли вы сможете посмотрев вокруг себя найти систему столь сложно устроенную.

Приведу несколько фактов, раскрывающих сложность ситемы.
Попытка создать схему соединений нейронов мозга дрозофилы из всего 25 тысяч нейронов и 20 млн. синапсов(контактов между нейронами) заняла у исследователей сотни тысяч часов.

Корпорация GOOGLE сделала визуализацию 1,0мм³ мозга человека. Объем визуализации занял 1,5 ПЕТАБАЙТА. На сшивание и построение визуализации ушло 326 дней. Стоит сказать, что объем мозга человека 1,5 - 2 млн. мм³