Comments 9
А как решается вопрос множественности структур одного и того же белка? Есть довольно много белков имеющих несколько стабильных трехмерных структур.
Все верно, да и вообще белки "живые" и могут довольно заметно двигаться в растворе, меняя конформации. Боюсь, ничего не могу сказать на этот счет.
Откуда вы знаете, что автор комментария имел в виду, чтобы безапелляционно это утверждать? На мой биоинформатический взгляд как раз прионы тут не очень при чем - это "уродцы" от биологии типа функции Вейерштрасса или канторовой лестницы - интересный казус, но не норма.
Для массы нормальных белков менять конформацию вполне обыденно. Если этот белок связывает какой-то субстрат, то при добавлении субстрата он может поменять конформацию. Меняете pH или RedOx-статус среды - зачастую меняется конформация (простейший пример - белки, способные образовывать серные мостики, внутри клетки имеют серные мостики в восстановленной форме благодаря восстановительному RedOx-статусу среды внутри клетки и наличию глутатиона (в норме), а снаружи RedOx-статус среды более окислительный, и происходит формирование дисульфидных связей, например, у кератина). И так далее. У большинства белков есть петли, которыми они постоянно шевелят в растворе, соответственно, структуры мы предсказываем обычно с точностью до "дыхания" этих петель. У большого процента нормальных белков также есть disordered/unfolded regions, где структура не держится (обычно одним из самых значимых факторов, удерживающих 3D-структуру белка, является гидрофобное ядро - а в таких регионов гидрофобных аминокислот мало). Соответственно, такие регионы находятся под угрозой того, что их распознают клеточные системы утилизации белкового мусора, которые узнают их, пометят убиквитином и расщепят весь белок в протеасоме. Бог с ними с посттрансляционными модификациями и шаперонами. И уж точно последнее, что меня будет беспокоить - это прионы. С нормальным случаем бы сначала более-менее разобраться.
>Меняете pH или RedOx-статус среды - зачастую меняется конформация
А это уже вообще химия. Но alphafold и это может.
>также есть disordered/unfolded regions
Это вообще не проблема. Хотя очень много ругательств, что это не проверешь, так как не кристаллизуется.
>шаперонами
Это alphafold может. В присутствии шаперона вроде и правда собирается белок по другому. Ну и сами шапероны спокойно собираются хоть во все 8 субъединиц.
Если вы про самосборку, то уж извините нужен этот другой протеин, чтобы получить конформацию в комплексе. Тоже работает в 2.1 версии.
А что дает это открытие ?
Как говорил Уайтхед, человечество движется вперед за счет увеличения количества процессов, которые можно выполнять, не думая о них. Теперь вы знаете, что для каждого белка у вас просто есть 3D-структура. Соответственно, можно просто запускать по всем 3D-структурам белков конвейером разный скрининговый софт.
Поспекулирую о возможных применениях (воспринимайте этот абзац с долей скепсиса). К примеру, про каждую не описанную ранее мутацию в белке, клиническое значение которой неизвестно, возможно можно будет точнее предположить ее клиническое значение, исходя из структурных данных. Можно массово делать скрининг по структурам белков (например, пытаться угадать побочные эффекты и механизмы для лекарств - известно же, что известные и одобренные лекарства почему-то лечат не только те болезни, для лечения которых их изначально использовали, но и необъяснимым образом всякую другую всячину - соответственно, если эти структуры помогут угадывать, на что еще, оказывается, действует всем привычный условный аспирин, то это будет грандиозная победа). Возможно, что-то подобное с антителами и эпитопами, которые они узнают. Например, можно поскринить, не похожа ли химера вашего аденовируса с ковидом на какой-то "родной" белок организма, и не вызовет ли это побочные эффекты. Возможно, в каком-то виде организмов сейчас есть белок, о котором мы ничего кроме последовательности не знаем, а его структура покажет, что он чем-то значим и замечателен (периодически находят же всякие полезные чудеса природы вроде TAL-эффекторов или CRISP-кассет). Не говорю о том, что из примерно 20 тысяч человеческих белков мы до сих пор более чем про тысячу толком не знаем, зачем они нужны и что делают.
Ну и так далее. Эффекты от этого результата проявятся лет за 5-10, но они проникнут в массу областей биологии и медицины. Это новый слой абстракции, который породит сотни новых результатов. Именно слои абстракции меняют мир.
Как работает DeepMind AlphaFold2?