Полезная жвачка: бобовая камедь для борьбы с ВПЧ и бактериями в полости рта

Онкологические заболевания являются одними из лидеров в списке самых смертоносных и трудноизлечимых для человека, особенно при их позднем выявлении. Первопричиной возникновения рака может быть как внутренний фактор (генетика, гормональные изменения и т. д.), так и внешний (вредные привычки, излучение, микроорганизмы и т. д.). Одним из самых агрессивных типов рака является HNSCC (плоскоклеточный рак головы и шеи), который начинается в тканях полости рта и горла. Ученые из Пенсильванского университета (Филадельфия, США) разработали жевательную резинку, способную эффективно бороться с микроорганизмами, которые тесно связаны с HNSCC. Из чего состоит эта чудо-жвачка и как она работает? Ответы на эти вопросы мы найдем в докладе ученых.

Основа исследования

Растения обеспечивают человека пищей, волокнами, топливом и кислородом, поддерживая жизнь на Земле, а также служат источниками лекарственных средств для лечения различных заболеваний. Широко описаны антипролиферативное действие растительных лектинов, индукция ими апоптоза и уменьшение размеров опухолей при лечении рака молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, предстательной железы, полости рта и носоглотки. Помимо противоопухолевой активности, лектин FRIL (от Flt3 receptor interacting lectin) из бобов лаблаб обладает выраженными противовирусными свойствами. FRIL содержит четыре углевод-связывающих домена, которые эффективно связываются с N-гликанами сложного типа и олигосахаридами на поверхности вирусов. В результате вирусные частицы захватываются в крупные агрегаты, состоящие из поперечно сшитых молекул FRIL и связанных вирионов, что препятствует их проникновению в клетки-хозяева (1A). Кроме того, после проникновения вируса в клетки-хозяева FRIL блокирует его на уровне эндосом.

Изображение №1

Протегрин представляет собой антимикробный пептид, обладающий как противоопухолевой, так и антимикробной активностью (*1B). Антимикробная активность протегрина обусловлена стабильностью его β-шпилечной конформации, которая поддерживается двумя дисульфидными связями (1B). По активности в отношении бактериальных патогенов протегрин превосходит дефензины нейтрофилов человека. Экспрессия протегрина-1 в растениях позволяет снизить затраты по сравнению с его химическим синтезом.

Систематический обзор 65 исследований, включавших 45000 мужчин из 35 стран, показал, что треть мужчин во всем мире инфицирована вирусом папилломы человека (HPV от human papilloma virus), вследствие чего формируется значительный резервуар для дальнейшего распространения и передачи вируса. Пятая часть мужчин инфицирована HPV-16 высокого риска — наиболее распространенным типом этого вируса, ассоциированным с развитием рака. Хотя программы вакцинации против HPV действуют более чем в 100 странах, после внедрения вакцинации заболеваемость раком ротоглотки (OPC от oropharyngeal cancer) значительно возросла. Вакцины против HPV являются системными, а не мукозальными, и вводятся внутримышечно. Инъекционные вакцины не обеспечивают образование секреторного IgA на поверхности слизистых оболочек и поэтому не предотвращают повторное инфицирование или передачу вируса. У полностью вакцинированных лиц, у которых развилась инфекция, пиковая вирусная нагрузка была сопоставима с таковой у невакцинированных лиц, и они могли эффективно передавать вирус. Об этом неоднократно сообщалось во время пандемии коронавирусной инфекции. Поскольку HPV распространяется главным образом при контакте слизистых оболочек, предотвращение передачи HPV от инфицированных лиц здоровым остается сложной задачей. Глобальный рост заболеваемости OPC связывают с инфекцией HPV-16 и распространенностью орального секса. Поэтому необходимы новые подходы к снижению передачи HPV при оральных контактах.

Присутствие HPV в базальных клетках тканей миндалин или десен запускает злокачественную трансформацию, приводящую к развитию плоскоклеточной карциномы ротоглотки (SCC от squamous cell carcinoma). Белок L1 HPV обеспечивает интернализацию вируса посредством связывания с рецептором протеогликана гепарансульфата на эпителиальных клетках. Первоначально вирусный геном существует в эписомальной форме. Экспрессия онкогенных белков E6 и E7 инактивирует опосредованную p53 остановку клеточного роста и белок ретинобластомы, что приводит к неопластической трансформации и прогрессированию опухоли (1C). В опухолевых клетках вирусный геном интегрируется в геном хозяина, вызывая геномную нестабильность и изменения генов, которые способствуют накоплению мутаций и гиперпролиферации.

Помимо HPV, важную роль в инициации и метастазировании рака полости рта играют два вида анаэробных бактерий. Porphyromonas gingivalis (Pg) вызывает дисбиотические изменения микробиоты, способствуя прогрессированию плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и формированию благоприятного для опухоли микроокружения (1D–1G). Pg способна проникать в опухолевые клетки, размножаться внутри них и влиять на онкогенные сигнальные пути HNSCC. Fusobacterium nucleatum (Fn) также ассоциирована с раком полости рта. Fn и Pg продуцируют онкометаболиты, активные формы кислорода и везикулы наружной мембраны, которые способствуют клеточной пролиферации, метастазированию и воспалению. На молекулярном уровне Fn стимулирует прогрессирование рака, проникая в ткани хозяина при участии FadA и повышая экспрессию генов Cyclin D1, Myc, MMP1 и MMP9, связанных с воспалением, клеточной пролиферацией, инвазией и метастазированием (1D–1G). Белок Fap2 способствует уклонению от иммунного надзора посредством взаимодействия с TIGIT на T-клетках и естественных киллерах, тем самым поддерживая выживание и рост опухоли (1F). Fn вызывает устойчивость к оксалиплатину и 5-фторурацилу вследствие усиления аутофагии и блокирования апоптоза.

Показатели выживаемости пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи после хирургического лечения и адъювантной терапии остаются низкими. По оценкам GLOBOCAN за 2022 год, среди мужчин в 185 странах рак полости рта занимал второе место после рака легкого по совокупному числу случаев, при этом около 50% пациентов умерли после лечения. Ежегодно регистрируется приблизительно 890000 новых случаев. Более высокая распространенность HPV, Pg и Fn в полости рта коррелирует с более низкой выживаемостью пациентов с HNSCC. Недавние исследования показали, что почти все предотвращенные случаи смерти от рака шейки матки были связаны со скринингом и удалением предраковых образований, тогда как большинство противоопухолевых препаратов, получивших ускоренное одобрение, не обеспечивали значимого увеличения общей выживаемости.

Амплификация DNA/RNA методом PCR не позволяет отличить живые микроорганизмы от погибших, а также различить эписомальную и интегрированную формы HPV. Кроме того, бактерии, ассоциированные с развитием рака, присутствуют и у здоровых людей, но в меньшем количестве. Поэтому в данном исследовании ex vivo ученые количественно оценили жизнеспособные патогенные бактерии методом культивирования, а вирионы — с помощью ELISA. Также ученые разработали терапевтические подходы, направленные на снижение их количества для уменьшения риска возникновения или рецидива HNSCC. Особое внимание уделили разработке доступных по стоимости лекарственных средств, способных удовлетворить глобальные потребности и расширить доступ к медицинской помощи. Стоимость биологических препаратов, получаемых в растительных клетках и одобренных FDA, составляет менее 3% стоимости недавно выведенных на рынок биологических препаратов, произведенных с использованием других систем. Разработанные в рамках этого проекта биологические препараты клинического качества должны способствовать их дальнейшему клиническому применению в качестве адъювантных средств в сочетании с существующими методами лечения либо в профилактических целях для предотвращения инфицирования и передачи инфекции.

Результаты исследования

Сбор образцов слюны и смывов из полости рта у пациентов с раком полости рта

Образцы слюны объемом 5–6 мл были собраны у пациентов без онкологических заболеваний и у пациентов с раком полости рта. Образцы центрифугировали при 1300 × g в течение 20 минут при 4 °C для разделения клеток и супернатантов. Аликвоты замораживали при −80 °C. Деидентифицированные образцы слюны разделили на две части и анализировали для оценки изменений вирусной нагрузки HPV либо подвергали обработке камедью бобов in vitro. Микробную нагрузку определяли до и после обработки смесью камеди бобов (166.6 мг/мл) и протегрина-1 (100 мкг/мл).

Образцы, собранные у пациентов с HNSCC и участников без онкологических заболеваний, деидентифицировали после получения письменного информированного согласия. Пациентов с раком полости рта и участников без онкологических заболеваний просили полоскать полость рта 10 мл стерильного изотонического физиологического раствора в течение 30 секунд. Образцы смывов из полости рта собирали, разделяли на аликвоты объемом 1 мл и хранили при −80 °C.

Оптимизация количественного определения HPV и агрегации вирусных частиц методом ELISA

Изображение №2

ELISA выявляет поверхностный белок L1 шести различных типов HPV с использованием поливалентного антитела против HPV типов 1, 6, 11, 16, 18 и 31. FRIL, содержащийся в бобовой камеди, образует поперечные связи и структуры более высокого порядка, захватывая вирусы в крупные агрегаты, состоящие из поперечно связанных молекул FRIL и вирионных частиц (1A). Наблюдались сходные значения вирусной нагрузки до и после обработки ультразвуком, которую применяли для разрушения эпителиальных клеток. Это подтвердило, что вирусы уже высвободились из клеток вследствие цикла замораживания и оттаивания (2A). В тесте на улавливание и агрегацию вирусов с помощью бобовой камеди ученые отделили влияние центрифугирования от агрегации HPV, вызываемой FRIL. Для этого образцы без бобовой камеди центрифугировали при 21000 × g в течение 2 часов. В отсутствие экстракта бобовой камеди HPV не выпадал в осадок даже после центрифугирования. В присутствии экстракта бобовой камеди HPV агрегировал и выпадал в осадок уже после непродолжительного центрифугирования (2B).

Оценка HPV типов 1, 6, 11, 16, 18 и 31 методом ELISA в образцах пациентов с онкологическими заболеваниями

Изображение №3

Следуя оптимизированному протоколу выявления HPV методом ELISA, ученые исследовали наличие HPV в образцах слюны 14 пациентов с HNSCC и 12 пациентов без онкологических заболеваний. HPV был выявлен у 100% пациентов с HNSCC, а вирусная нагрузка в их образцах была значительно выше, чем в контрольных образцах (3A).

Высокая доля HPV-положительных результатов у пациентов с OPC в данном исследовании не является неожиданной. Представленные здесь данные были получены в рамках клинического исследования I фазы. В клинических исследованиях фазы IIA в когорте из 24 пациентов у 11 был диагностирован рак ротоглотки, причем 10 из этих случаев были HPV16-положительными (91%). Среди 13 случаев рака полости рта четыре были HPV16-положительными. Высокая распространенность HPV среди пациентов с OPC — более 90% — была показана в нескольких предыдущих исследованиях. Как отмечалось выше, ELISA выявляет поверхностный белок L1 шести различных типов HPV. Поэтому группа HPV-положительных пациентов включает носителей как типов HPV высокого риска, так и типов более низкого риска. Тем не менее распространенность HPV среди пациентов с OPC превышает 90% независимо от используемого диагностического метода — PCR или ELISA.

Экстракты бобовой камеди вызывали агрегацию HPV приблизительно в 93% образцов пациентов с HNSCC — в 13 из 14 исследованных образцов слюны (3B). Среди образцов, обработанных бобовой камедью, агрегация более 85% наблюдалась у 80% пациентов: у пяти пациентов была зарегистрирована 100%-ная агрегация, а еще у пяти — агрегация в диапазоне 86–99%. У одного пациента агрегация HPV составила 61%, тогда как у двух пациентов она была менее 50%.

Эффективность агрегации вирусных частиц зависит от их количества и плотности. В целом в образцах слюны, обработанных бобовой камедью, наблюдалось устойчивое снижение количества HPV. Ученые также исследовали образцы смывов из полости рта пациентов. В анализе ELISA основной поверхностный белок L1 HPV выявляли с помощью поливалентного антитела. Среди 30 образцов смывов из полости рта пациентов с HNSCC приблизительно 75% были HPV-положительными (3C). Экстракт бобовой камеди вызвал агрегацию HPV приблизительно в 80% HPV-положительных образцов, при этом степень агрегации составляла 67–100% (3D). Примечательно, что в 13 из 22 HPV-положительных образцов смывов из полости рта пациентов с онкологическими заболеваниями бобовая камедь обеспечила 100%-ную агрегацию HPV. Эффективность агрегации вирусных частиц также зависела от их количества и плотности. В целом по сравнению с необработанными образцами обработка экстрактом бобовой камеди приводила к статистически значимому снижению количества HPV (3C).

Оптимизация концентрации экстракта бобовой камеди в культурах Fn и Pg

Изображение №4

Ученые оценили влияние различных концентраций экстракта бобовой камеди (83.3; 166.6 и 333.3 мг/мл) на Pg и Fn с использованием штаммов ATCC. Кроме того, для Fn оценили влияние исходной плотности клеток (10⁵ и 10⁶ КОЕ/мл (КОЕ от колониеобразующие единицы)) при разных концентрациях бобовой камеди. Максимальное снижение количества клеток обоих штаммов составило 1 порядок при концентрации 166.6 мг/мл. Ни при одной концентрации экстракта бобовой камеди бактерицидного эффекта не наблюдалось (4A). Исходная плотность клеток оказывала лишь незначительное ингибирующее влияние на Fn. Примечательно, что экстракт бобовой камеди в концентрации 333.3 мг/мл стимулировал рост обеих бактерий (4A). Сходные результаты были получены для Pg. Экстракт бобовой камеди без дополнительных компонентов снижал количество Pg на чашках с кровяным агаром с 10⁴ до 10³ КОЕ/мл, что соответствовало снижению на 1 порядок (4B). Небольшое увеличение общего количества жизнеспособных клеток Fn и Pg при более высоких концентрациях бобовой камеди могло быть связано с наличием свободных сахаров или неизвестных компонентов в порошке бобов лаблаб, способствующих росту бактерий.

FRIL — новый лектин, содержащийся в экстракте бобовой камеди, — обладает установленной противовирусной активностью в отношении различных вирусов, включая вирусы гриппа, коронавирусы и HSV. Однако его антибактериальное действие до настоящего времени не изучалось. В связи со сложным строением клеточной стенки или капсульного экзополисахаридного матрикса Pg и Fn ученые оценили комбинированный подход с применением экстракта бобовой камеди и протегрина-1 на клинических образцах, полученных от пациентов с раком полости рта и людей без онкологических заболеваний.

Оптимизация применения протегрина-1 с экстрактом бобовой камеди в клинических образцах лиц без онкологических заболеваний

Клинические образцы, положительные на Pg и Fn по результатам PCR, были получены из лаборатории OralDNA. Для оптимизации антимикробного коктейля, содержащего экстракт бобовой камеди и протегрин-1, отобрали образцы с высокой плотностью микроорганизмов. Общее количество жизнеспособных Pg и Fn определяли в образцах, которые обрабатывали протегрином-1 в двух концентрациях — 50 и 100 мкг/мл — в сочетании с экстрактом бобовой камеди в концентрации 166.6 мг/мл в течение 1 часа при 37 °C. Необработанные образцы, служившие отрицательным контролем, и обработанные образцы высевали на селективные агаровые среды, после чего определяли количество жизнеспособных микроорганизмов.

Для обеих концентраций протегрина-1 в сочетании с экстрактом бобовой камеди рассчитывали процент уничтоженных микроорганизмов. Комбинированная обработка протегрином-1 в концентрации 50 мкг/мл и экстрактом бобовой камеди в концентрации 166.6 мг/мл снижала количество Pg и Fn на 2–3 порядка, тогда как применение протегрина-1 в концентрации 100 мкг/мл приводило к полному уничтожению Pg и Fn, что соответствовало снижению на 4–5 порядков (4C). Поэтому данную дозу выбрали для оценки антибактериальной эффективности в образцах пациентов с раком полости рта.

Антибактериальное действие бобовой камеди и протегрина-1 в образцах пациентов с онкологическими заболеваниями

Антибактериальное действие комбинации бобовой камеди и протегрина-1 оценивали путем инкубации образцов пациентов с раком полости рта с антимикробным пептидным коктейлем в течение 1 часа при 37 °C. До и после обработки в образцах слюны и смывов из полости рта определяли количество колониеобразующих единиц на различных селективных средах. Для микробиологического анализа клинических образцов использовали агар P. GING для Pg, агар с кристаллическим фиолетовым и эритромицином для Fn, агар StrepA для Streptococcus spp., желчно-эскулиновый агар для Bacteroides (BBE) для Bacteroides spp., CHROMaga для Candida spp., CHROMaga Campylobacter, а также агар Бруцелла для Leptotrichia buccalis.

Влияние обработки бобовой камедью и протегрином-1 на Pg у пациентов с HNSCC

Изображение №5

В образцах слюны пациентов контрольной группы без онкологических заболеваний количество Pg составляло 10³–10⁵ КОЕ/мл, тогда как у пациентов с онкологическими заболеваниями оно было в 1000 раз выше и достигало 10⁶–10⁸ КОЕ/мл (5A). В образцах смывов из полости рта участников без онкологических заболеваний количество Pg также было значительно ниже (приблизительно в 1000 раз), чем у пациентов с онкологическими заболеваниями: 10²–10³ и 10⁴–10⁶ КОЕ/мл соответственно (5B). При этом в смывах из полости рта количество Pg было сравнительно ниже, чем в образцах слюны, и составляло 10⁴–10⁶ КОЕ/мл (5A, 5B).

После 72 часов анаэробной инкубации в образцах слюны и смывов из полости рта пациентов с онкологическими заболеваниями на агаре P. GING образовывались колонии Pg от белого до серого цвета (5C, 5D). Частота выявления Pg в образцах слюны и смывов из полости рта составляла 87.5% и 83.3% соответственно. Наличие заболеваний пародонта у пациентов с онкологическими заболеваниями в клинике не исследовали и не регистрировали. Поэтому нельзя было исключить, что увеличение количества P. gingivalis было связано с заболеваниями пародонта. Во всех образцах слюны и смывов из полости рта пациентов с онкологическими заболеваниями (n = 39) наблюдалось статистически значимое снижение количества Pg на 4–6 порядков, то есть на 99.97–100%, после обработки бобовой камедью в концентрации 166.6 мг/мл и протегрином-1 в концентрации 100 мкг/мл.

Влияние обработки бобовой камедью и протегрином-1 на Fn у пациентов с HNSCC

Изображение №6

В образцах слюны участников контрольной группы без онкологических заболеваний количество Fn составляло 10³–10⁴ КОЕ/мл (6A), тогда как у пациентов с онкологическими заболеваниями общее количество жизнеспособных Fn достигало 10⁷ КОЕ/мл. Аналогичным образом, в образцах смывов из полости рта участников без онкологических заболеваний количество Fn было значительно ниже, чем в образцах пациентов с онкологическими заболеваниями: 10³–10⁴ и 10⁶ КОЕ/мл соответственно (6B). После обработки бобовой камедью и протегрином-1 наблюдалось статистически значимое снижение количества Fn на 4–6 порядков, что соответствовало уничтожению приблизительно 99.97–100% бактерий, как в образцах смывов из полости рта, так и в образцах слюны (n = 40) (6A, 6B). После 72 часов анаэробной инкубации Fn образовывала на агаре CVE колонии от серого до синего цвета как в образцах слюны, так и в образцах смывов из полости рта (6C, 6D). Частота выявления Fn в исследованных образцах слюны и смывов из полости рта составляла 100% и 80% соответственно.

Действие бобовой камеди и протегрина-1 на патогены, ассоциированные с HNSCC

В рамках данного исследования бактерии, для которых имеется лишь ограниченная информация о механизмах их участия в инициации HNSCC, включая связывающие белки и реакции организма-хозяина, рассматриваются как патогены, ассоциированные с онкологическими заболеваниями.

Изображение №7

В образцах слюны участников без онкологических заболеваний контрольной группы количество бактерий рода Streptococcus составляло 10⁴–10⁷ КОЕ/мл, тогда как у всех пациентов с онкологическими заболеваниями на чашках с агаром StrepA выявляли в 1000 раз более высокие значения — 10⁶–10⁹ КОЕ/мл. В смывах из полости рта участников без онкологических заболеваний общее количество Streptococcus составляло 10⁵–10⁷ КОЕ/мл, а в смывах пациентов с онкологическими заболеваниями — 10⁷–10⁹ КОЕ/мл. Streptococcus выявляли во всех образцах слюны и смывов из полости рта пациентов с онкологическими заболеваниями, причем количество этих бактерий было в 100 раз выше, чем в соответствующих образцах участников без онкологических заболеваний. Обработка бобовой камедью и протегрином-1 приводила к снижению количества Streptococcus spp. в осадках образцов слюны и смывах из полости рта на 1–2 порядка либо не вызывала существенного снижения. Это было связано с защитным действием секретируемых капсульных полисахаридов (7A, 7B). В целом частота выявления Candida albicans у пациентов с онкологическими заболеваниями была низкой: 12.5% в осадках образцов слюны и 10% в смывах из полости рта (n = 46). При этом Candida albicans не была обнаружена ни в одном образце слюны или смыва из полости рта участников без онкологических заболеваний (n = 36) (7C, 7D).

Leptotrichia buccalis также выявляли в большинстве образцов смывов из полости рта пациентов с онкологическими заболеваниями (n = 30) в количестве 10³–10⁶ КОЕ/мл. Частота ее выявления составляла 97%. В образцах пациентов с онкологическими заболеваниями количество Leptotrichia buccalis было в 100 раз выше, чем в образцах участников без онкологических заболеваний. Обработка бобовой камедью и протегрином-1 была эффективна против Leptotrichia buccalis и обеспечивала ингибирование более чем на 99% (7E, 7F). Рост Campylobacter spp. не наблюдался в образцах смывов из полости рта ни у участников без онкологических заболеваний, ни у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Для более детального ознакомления с нюансами исследования рекомендую заглянуть в доклад ученых и дополнительные данные к нему.

Эпилог

В рассмотренном нами сегодня труде ученые уделили особое внимание микроорганизмам, обитающим в ротовой полости человека, которые могут способствовать плоскоклеточному раку головы и шеи (HNSCC). Также они разработали жевательную резинку, которая может эффективно бороться с этими микроорганизмами.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) — распространенная форма рака, которая начинается в тканях, выстилающих ротовую полость и горло. Заболевание может быть особенно агрессивным, а результаты лечения часто неудовлетворительны, если его обнаруживают на поздней стадии. Современные препараты, нацеленные на борьбу с этим раком, имеют весьма слабую эффективность.

Данное исследование основывается на более ранних работах, посвященных жевательной резинке, изготовленной из бобов лаблаба (бобовой камеди). Жевательная резинка содержит FRIL, природный противовирусный белок. Ученые использовали образцы ротовой полости пациентов с HNSCC для изучения трех микроорганизмов, связанных с раком. К ним относятся вирус папилломы человека (ВПЧ), а также два вида бактерий: Porphyromonas gingivalis (Pg) и Fusobacterium nucleatum (Fn). Как отмечают ученые, глобальный рост заболеваемости раком ротоглотки связан с инфекцией ВПЧ, а инфекции Pg и Fn ухудшают показатели выживаемости при нелеченном рецидивирующем или метастатическом раке полости рта, даже после хирургического вмешательства и адъювантной или дополнительной терапии с учетом факторов риска.

Практические испытания показали, что экстракты из бобовой камеди снижают уровень ВПЧ на 93% в образцах слюны. Уровень ВПЧ также снизился на 80% в образцах полоскания рта. Затем исследователи модифицировали жевательную резинку, добавив в нее протегрин — антимикробный пептид, способный убивать вредные бактерии. Однократная доза снизила уровни Pg и Fn почти до нуля. Важно отметить, что лечение, по-видимому, не нанесло вреда полезным бактериям, которые обычно живут во рту. А вот, к примеру, лучевая терапия может иметь другой эффект, уменьшая количество полезных бактерий и стимулируя рост болезнетворных дрожжей (Candida albicans).

Способность воздействовать на опасные микробы, сохраняя при этом здоровый микробиом полости рта, может сделать жевательную резинку полезной в нескольких отношениях. Исследователи считают, что в конечном итоге она может служить дополнительной терапией наряду с существующими методами лечения рака или в качестве профилактической меры против инфекции и ее передачи.

Немного рекламы

Спасибо, что остаетесь с нами. Вам нравятся наши статьи? Хотите видеть больше интересных материалов? Поддержите нас, оформив заказ или порекомендовав знакомым, облачные VPS для разработчиков от $4.99, уникальный аналог entry-level серверов, который был придуман нами для Вас: Вся правда о VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps от $19 или как правильно делить сервер? (доступны варианты с RAID1 и RAID10, до 24 ядер и до 40GB DDR4).

Dell R730xd в 2 раза дешевле в дата-центре Maincubes Tier IV в Амстердаме? Только у нас 2 х Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 ТВ от $199 в Нидерландах! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - от $99! Читайте о том Как построить инфраструктуру корп. класса c применением серверов Dell R730xd Е5-2650 v4 стоимостью 9000 евро за копейки?