Предположим, вас укусил комар прямо в попу.
Что там, вы не видите, но зудит, поэтому вы чешетесь. То есть прям берёте и начинаете водить ногтями по месту укуса. До тех пор, пока это отвратительное состояние зуда в моменте не пройдёт.
Прикол в том, что почесаться надо достаточно сильно, чтобы боль от царапин перекрыла сигнал зуда в спинном мозге. Тогда вы чувствуете облегчение на несколько секунд. Но механическое воздействие на это место усиливает выброс гистамина и цитокинов, и раздражение становится сильнее. А раздражение — главная причина зуда.
Есть ещё невероятный прикол с серотонином в этой же цепочке, но про него чуть позже.
Боль вообще‑то — технология отрицательной обратной связи. Не делай, чтобы тебе не было больно. Не трогай горячее; не выгибай вот так руку; береги пораненную ногу; не бей организмом по кокосу, бей лучше камнем и так далее.
Зуд от укуса комара даёт положительную обратную связь. Чем больше зудит, тем больше зудит.
Часто бывает, что 90% итогового воспалительного процесса — это не комар и его токсины, это мы своими ногтями.
Соответственно, если вы хотите, чтобы что‑то на коже заживало, нужно успокоить пользователя, отключить чувствительность в первую очередь. Потом убрать раздражение на уровне сигнальных молекул (загасить цитокиновый микрошторм). Потом уже можно заниматься починкой структуры и полирнуть сверху защитным барьером, потому что сухой роговой слой сам по себе раздражает рецепторы.
И вот у нашей лаборатории появилась задача это всё собрать. Опыт за 30 лет накопился, в регенерации тканей мы уже хорошо разбираемся, но прошло не без сюрпризов.
Что вообще такое зуд
Долго зуд держали за младшего брата боли: та же сигнализация, просто потише. Болит сильно — боль, чешется слабо — зуд, один и тот же провод, разная громкость. Очень красивая гипотеза.
Но неправильная.
У зуда оказалась отдельная проводка. В коже есть специализированные нейроны, заточенные именно под зуд: дёрни их — и человек полезет чесаться, а не отдёрнет руку, как от ожога.
Комар, когда пьёт, впрыскивает в ранку слюну с антикоагулянтами, иначе кровь свернётся прямо в хоботке и обед закончится, не начавшись. Вот на эти чужеродные белки слюны иммунитет и реагирует как на вторжение, а знакомый зудящий волдырь — его ответ, локальный гистаминовый отёк.
Причём сам укол хоботка почти неощутим; зудит уже аллергическая тревога вокруг него.
Под кожей у нас расставлены тучные клетки — маленькие склады, под завязку набитые гистамином. Они работают как мины: от сигнала тревоги склад вскрывается и вываливает наружу свой груз. Гистамин — это молекула‑сирена: садится на свой рецептор на нервном окончании зудовой линии, линия загорается, мозг получает сообщение: «чешется вот тут».
Дальше вы уже знаете. Ногти, боль, усиление.
Эволюционно зуд — это система «на коже сидит чужак (мошка, клещ, букашка), смахни его». Организм сам старается стряхивать и скрести, и это спасает. Если что, наши далёкие предки очень страдали от разных насекомых. Против комара система срабатывает с опозданием: насекомое давно улетело, а программа скрести, пока не уберётся раздражитель, уже запущена и честно гонит вас драконить пустое место.
На заглушении действия гистамина работают таблетки от аллергии. Антигистаминные затыкают именно гистаминовый рецептор. Беда в том, что гистамин — лишь один из звонящих. Есть ещё отдельное семейство рецепторов, которые запускают зуд в обход гистамина целиком. Зуд от противомалярийного хлорохина идёт ровно так, и такой зуд антигистаминными полноценно не снять. На чистой крапивнице, где решает именно гистамин, антигистаминное отрабатывает отлично; а на укусе, который вы уже неделю теребите, или на зуде от сухой кожи доля гистамина невелика.
А ещё есть грёбаный интерлейкин-31!
Это цитокин — иммунный курьер. Рецептор под него сидит прямо на подгруппе зудовых нейронов: иммунная клетка снимает трубку, сигналит в нерв напрямую, минуя и гистамин, и тучные клетки. Правда, он появляется не на свежем укусе, а на уже пару дней отлежавшемся, но всё равно мешает. И не факт, что это работает на людях в полной мере — большую часть схемы отслеживали на мышах. Ключевые звенья перепроверили на человеческих нейронах в пробирке.
Почему чесаться так приятно — и где подвох
В спинном мозге у боли и зуда общий канал, и боль (даже слабая) важнее зуда.
Пофиг, что на вас сидит муха, если вам ногу жуёт волк!
Когда вы дерёте кожу ногтями, вы добавляете в канал лёгкую боль, и зудовый сигнал на время перестаёт проходить. На обезьянах это поймали прямо в реальном времени: во время зуда почёсывание реально гасило разряды зудовых нейронов в спинном мозге — но гасило, только пока был зуд, на чистую боль фокус не работал. Те несколько секунд блаженства после хорошего расчёса вам не мерещатся — нейроны и правда притихли.
Тот же трюк стоит за народными хитростями: подставить укус под горячую воду, щёлкнуть по нему ногтем крест‑накрест, прижать что‑нибудь холодное. Все они про одно — перегрузить линию другим сильным сигналом, чтобы зуд на минуту заглох. Горячая вода бьёт по тепловым датчикам кожи, холод — по датчикам прохлады, ноготь — по болевым.
Облегчение настоящее.
А теперь сам подвох
Мозг не любит боль и в ответ на неё спускает по спинному мозгу вниз успокаивающую команду. Один из гонцов в этой нисходящей команде — серотонин. Да, тот самый гормон счастья, который должен бы приглушить боль и всех помирить. Беда в том, что серотонин не держится в своей полосе. Спустившись вниз, он цепляет ещё и зудовую линию: через свой рецептор 5-HT1A он подкручивает усилитель зуда в спинном мозге (связку сигнальных молекул GRP‑GRPR, по сути, регулятор громкости зудового канала) и делает его громче. Просто не повезло: возможно, когда‑то давно этот генокод должен был гасить и зуд, потом поломался, и вот сейчас глючит именно так, но эволюционировать всё это время не мешал.
Чётко доказано тоже на мышах.
Самое обидное, что этот нисходящий серотонин вообще‑то — родная обезболивающая система тела, его встроенный анальгетик. Он спускается гасить боль от расчёса и попутно случайно, но стабильно усиливает зуд.
Вы чешетесь → добавляете боль → мозг шлёт вниз серотонин, чтобы боль унять → серотонин по дороге выкручивает громкость зуда → чешется сильнее, чем было. Можно брать кредиты у тела, почёсываясь, а можно сразу терпеть.
Дальше, как обычно, веселее.
Ещё расчёс — это механическая травма
Дальше работает ещё один подлый механизм. Ногтями вы рвёте верхний слой кожи, тот самый защитный барьер. Клетки этого слоя, кератиноциты (кирпичики кожной кладки), от повреждения выбрасывают наружу воспалительные сигнальные молекулы и протеазы — молекулярные ножницы. Молекулы зовут воспаление, воспаление снова дёргает зудовые нервы, рука снова тянется чесать. Так 2 дня мучений превращаются в неделю обычной слабой боли. Ну или, если вы занесёте через прорванную оборону бактерии с кожи, будет гнойное импетиго.
Так что до крови не чешите!
Сверху накручивается сенситизация — кожа учится бояться. Если комары важны (а укус вон как важен!), то надо внимательнее к этой угрозе, правильно? Порог зуда падает так, что чесаться начинает уже от ерунды: задело рукавом, провёл пальцем рядом — снова поехало. У этого есть название — аллокнезис: зуд от лёгкого касания, которое в норме и не заметишь.
Наверное, у каждого в детстве был тот самый укус под коленкой, который расчесали до болячки, болячку содрали, под ней оказалась новая, и всё это великолепие не заживало половину лета. Комар к тому моменту давно улетел по своим делам. Всю вторую половину сюжета человек добросовестно вёл сам, ногтями.
Дык что делать‑то?
Первое — сбить зуд и приглушить чувствительность, чтобы вы перестали чесать. Стойкие люди терпят, но мы знаем, что всё равно стоит потерять бдительность — и начнётся. Поэтому лучше кожу помазать чем‑то, что разорвёт петлю в начале. Чтобы не приехал серотонин, не усилился зуд, кожу не повреждали ногтями и так далее.
Дальше надо загасить сигнальные молекулы воспаления, цитокины.
Третье — раз уж кожу к этому моменту почти наверняка уже успели расчесать (см. выше про сенситизацию и аллокнезис), так что мало просто снять зуд, нужно поддержать починку структуры, которую люди уже успели разодрать.
Кожа умеет чинить себя сама, ей надо просто не мешать и по возможности подать материал под руку.
Мы и подаём.
Четвёртое — закрыть барьер сверху. Вообще, плёнки очень сильно недооценены: достаточно обеспечить крепкую крышу, и вот уже ремонтный коллектив спокойно работает. Повреждённый и пересохший роговой слой кожи сам по себе вызывает зуд: через него испаряется больше воды, оголённые протеазы дёргают рецептор PAR-2 на нервах, открываются TRP‑каналы, и кожа чешется уже просто от сухости. В большом обзоре по барьеру и зуду вывод прямой: восстанавливающие барьер эмоленты идут первой линией, до всякой экзотики.
Вот это и была задача: собрать средство, которое делает все четыре хода сразу, в правильном порядке.
Как варили
Каламин. Это розовый порошок с детских коленок, если вы его застали. Им же мазали ветрянку. Это оксид цинка (цинковые белила) с щепоткой оксида железа — обычной ржавчины, которой там доля порядка половины процента. Работает он приземлённо и сразу с нескольких сторон: лишает воспаление любимой влажной среды (то есть сушит то, что там мокнет); слегка вяжет; затягивает поверхность тонкой плёнкой. Плюс цинк притормаживает тучные клетки (склады гистамина) и мешает им взрываться.
Это симптоматическое лечение. Крупных строгих испытаний по нему толком нет — он берёт многолетней практикой и тем, что работает мягко и предсказуемо. От каламина никто не ждёт, что он что‑то починит. Его дело — быстро снять зуд, чтобы вы убрали ногти.
Аллантоин. Тихий труженик, который мягко осаживает воспаление и подгоняет восстановление кожи. На крысах эмульсия с 5% аллантоина к седьмому дню давала меньше воспалительных клеток в ране, к концу срока — больше фибробластов (клеток‑ремонтников кожи) и аккуратнее уложенную ткань. Аллантоин впервые выудили из аллантоиса, зародышевой оболочки, отсюда и название. А по‑народному его веками добывали из корня окопника — травы, которую на Руси звали живокостом, а в Англии — knitbone, “сращивающий кости”, и прикладывали к ушибам и ссадинам задолго до того, как кто‑то выделил действующее вещество.
Народ нащупал работающий компонент перебором, потом уже разобрались химики. Доказательная база у аллантоина — в основном доклиника и обзоры, так что чудес не обещаем: он — мягкий успокаивающий и заживляющий помощник.
Фибронектин. Вот это уже интереснее. Фибронектин — белок внеклеточного матрикса, который работает строительными лесами. Когда кожа повреждена, организм первым делом сплетает из фибронектина временную монтажную сетку прямо в ранке, и по этой сетке, как по лесам, переползают клетки‑ремонтники, затягивая дыру. Без лесов ремонтник к стене не подберётся — будет топтаться внизу, даже если очень рвётся в бой. Уберите фибронектин — и переселение фибробластов в сгусток падает примерно на 80%, стройка почти встаёт. В продукте он рекомбинантный — его нарабатывают клетки‑продуценты в биореакторе, примерно как сейчас делают инсулин, чисто и воспроизводимо, без выскабливания из чьих‑то тканей.
Нас кто‑то спрашивал, почему мы закупаем иностранное сырьё, а не пользуемся родным отечественным.
Так вот, у нас есть животный фибронектин. Он трупного происхождения, его делают из плазмы крови. С точки зрения химии плевать на происхождение, но не плевать на примеси. В случае трупного происхождения в примесях будет очень много посторонних белков, а они дальше либо вызовут аллергии у людей, либо снизят срок хранения.
Ещё важно, что избыток фибронектина в живой ткани уводит в рубцевание, поэтому не надо мазать просто так здоровые места часто, надеясь, что кожа станет лучше — у нас так одна женщина в тестах делала. К счастью, вовремя остановили.
Барьерная фаза. Роговой слой устроен как кирпичная кладка: кирпичи — плоские мёртвые клетки, раствор между ними — липиды. Латают эту кладку три вещи. Старый добрый глицерин, который есть везде, от яблока до вас: его молекула — основа любого жира. Тут он работает как молекула‑губка: тянет воду и держит её в роговом слое. На мышах без глицерина роговой слой удерживает примерно вдвое меньше воды, а барьер восстанавливается вдвое медленнее — числа на человека в лоб не переносятся, но направление понятное. Каприлик/каприк триглицерид — лёгкая фракция кокосово‑пальмового жира, которой как раз и латают липидные щели между кирпичиками. Он примерно похож на тот, что там создаёт сам организм. И экстракт опунции — увлажняющий штрих от кактуса, который умеет держать воду посреди пустыни. Просто там был готовый комплекс, его можно выделять, и ничего почти даже отрезать не нужно. И сверху экстракт зауруруса китайского (трава с поэтичным прозвищем «ящеричный хвост») — он бьёт сразу по всем четырём механизмам зуда, снимает раздражение и чувствительность в течение получаса после нанесения.
SOS лосьон‑бальзам
Получилась вот такая банка:
Вот тут можно посмотреть детальнее.
Каламин сбивает зуд, чтобы вы убрали ногти. Аллантоин с заурурусом гасят раздражение. Фибронектин подаёт материал ремонтникам. Глицерин, триглицерид и опунция закрывают барьер, чтобы сухой роговой слой не запустил всё заново. Ещё там вода, гумектанты, ксантан‑загуститель и обычная консервирующая группа — ничего экзотического.
По той же логике бальзам успокаивает любое мелкое раздражение, которое тянет почесать, помимо комариных волдырей: натёртое одеждой место, реакцию на мошку, контакт с раздражающей травой.
Бальзам идёт во флаконе‑роллере на 10 мл — с шариком, как у дезодоранта. Вместо того чтобы лезть в укус ногтями, вы прокатываете по нему холодный шарик. Можно детям старше 3 лет, профили безопасности у каждого вещества в составе очень хорошие.
Важно понимать, что средство ничего не лечит. Организм сам справляется с укусом. Мы тут, скорее, не даём пользователю помешать этому процессу и добавляем немного ресурсов организму.
Ну и да, нам приятно, что мы можем такое делать, потому что раньше ответом на комариный укус был куда более дорогой «Интенсив‑регенерация», который мы вообще собрали чуть ли не на слабо.
Вот два поста про него: раз и два.
Он пользуется дикой популярностью среди людей, работающих с паяльниками и лазерами, но таких людей очень мало в целом в популяции. И становится меньше, потому что важно не держать в руках паяльник, пока вы программируете. Так вот, мы думали выпускать его меньшими упаковками, но не было ни флакона, ни спроса. А тут сошлось всё: и производство освоило нужную тару, и микросервисные линии могут производить его без снижения потока тех же гелей для УЗИ или ЭКГ, и лаборатория была готова, и цепи поставок.
Получился узкий частный случай с точки зрения биохимии, но очень широкий с точки зрения того, сколько людей кусают комары в популяции.
