Старение — это генетическая патология, заложенная в каждого из нас. Это ВИЧ 2.0, неумолимая «возрастная инволюция человека». Я твёрдо верю, что нам нужно срочно бросить все силы на поиск средств её излечения или хотя бы купирования. Есть ли у меня план? Есть! Попробую изложить его ниже и буду рад любой критике или альтернативным предложениям. Мне важен лишь результат — продление человеческой жизни хотя бы на 50%.
До сих пор не существует никаких доказанных путей увеличения продолжительности жизни человека более чем на 10%. За последние десятиления было предложено множество различных подходов, и их всех объединяет лишь то, насколько они малоэффективны. Начиная от голодания или ограничения калорий (как показали опыты на приматах), метформина (на диабетиках), рапамицина (на мышах или собаках) и заканчивая целым рядом одинаково слабых «геропротекторов».
Продление на 10% лично меня не устраивает. Я считаю, что Человечеству необходимо срочно начать разрабатывать методы продления жизни хотя бы на 50%, иначе наши родители просто не доживут до того момента, когда механизмы старения будут разгаданы окончательно, и наука наконец-то сможет его остановить. Поэтому моя задача-минимум — разработать терапию, способную продлевать жизнь приматов хотя бы на 50%. Причем такую терапию, омолаживающее действие которой будет быстро заметно после её применения. Заметно по каким-либо достоверным возрастным биомаркерам: например, эпигенетическим часам или биохимическим показателям крови.
Кто виноват?
Что бы мы не делали, я уверен, что без генных манипуляций существенно продлить нашу жизнь мы не сможем. Потому что именно гены определяют срок жизни: крысе ими отведено 4 года, собаке 12 лет, а нам около 80. И это никак не зависит от того запрограммировано старение или нет, это просто эмпирический факт.
При этом, я вижу много свидетельств в пользу того, что оно таки запрограммировано. Более того, я считаю, что именно эта особенность природы старения стоит за тем, что все попытки победить или хотя бы замедлить старение за последние 50+ лет не увенчались успехом.
Программа старения, как мне видится, скорее всего, и отслеживается, и выполняется посредством эпигенетической регуляции экспрессии генов. Известно, что многие организмы имеют "эпигенетические часы", которые высоко коррелируют как с их возрастом, так и с вероятностью смерти. Тем не менее, Природа знает, как откатить или полностью обнулить эпигенетические часы. Это делается для каждого нового эмбриона и является причиной того, что каждое новое животное рождается «молодым», хотя все его клетки берут своё начало из клетки матери — клетки, которая является её полным ровесником (ведь ооциты матери сформировались пока она ещё была в утробе).
В 2006 году японские ученые Яманака и Такахаши научились использовать эти эпигенетические механизмы обнуления возраста с помощью четырёх факторов транскрипции под аббревиатурой OSKM. Эти факторы возвращают любую клетку обратно в фактически эмбриональное состояние. К счастью для нас, они делают это постепенно, и если мы остановим их до того, как они изменят клеточный фенотип, мы, по сути, получим омоложенную исходную клетку.
Но можем ли мы использовать факторы OSKM in vivo для омоложения целых организмов? Оказывается, да. Это было продемонстрировано группой Бельмонте в 2016 году: используя еженедельную индукцию OSKM, им удалось увеличить продолжительность жизни прогерийных мышей на 33-50% (синяя кривая — мыши получавшие терапию, остальные три кривые — группы контроля):
Таким образом моя гипотеза заключается в том, что старение — это генетическая программа, которая может быть отброшена назад путём периодической индукции каких-либо генетических факторов транскрипции (например, OSKM). Собственно, вот и весь мой план: транслировать эту гипотезу в безопасную терапию, которая будет давать нам значительное, заметное омоложение.
Что делать?
Чтобы достоверно омолодить весь организм, нам нужно откатить эпигенетические маркеры большинства клеток организма, если вообще не каждой клетки. Благодаря работе группы Бельмонте мы знаем, что можем сделать это, доставив факторы OSKM (или другие факторы транскрипции) в клетку. Тем не менее, процесс отката — это сложная задача, подверженная «проблеме Златовласки»: откатив слишком слабо, мы не получим значительного омолаживающего эффекта; откатив слишком сильно, можно получить рак, поскольку клетки потеряют свой фенотип и вернутся в столовое, плюрипотентное состояние.
Ведь именно способность эффективно возвращать клетки обратно в плюрипотентное состояние и послужило основным критерием отбора для выбора Яманакой 4 факторов OSKM из исходных 24 кандидатов. Таким образом, хотя факторы OSKM и показали свою эффективность для омоложения путем частичного отката, и представляют собой «синицу в руке», они далеко не идеальны для целей безопасного омоложения. Думаю, стоит продолжить поиск более безопасных эпигенетических факторов отката. Быть может, имеет смысл начать с проверки оставшихся 20 факторов из исходных 24 факторов Яманаки. Также стоит проверить и другие методы перепрограммирования, разработанные за последние годы.
Найти лучшие факторы — лишь полдела. Другая половина — как доставить их в организм безопасно и, в идеале, дешево. Эпигенетическая программа старения довольно упряма даже перед лицом еженедельных откатов, как показала работа группы Бельмонте. Поэтому чтобы добиться значимого омоложения у людей, скорее всего, придется ежемесячно или даже еженедельно активировать эпигенетические факторы отката (независимо от того, будут это факторы OSKM или другие).
Таким образом, наиболее экономичным способом достижения этой цели будет интеграция специальной, по умолчанию неактивной генной кассеты (содержащей гены для факторов отката) в практически каждую клетку пациента, предположительно с помощью лентивирусов или другого интегративного метода доставки. Далее такая кассета должна будет периодически активироваться уникальным и инертным агентом, который может быть разработан отдельно и сделает такую терапию патентоспособной. (Сегодня такие кассеты активируются, например, тетрациклином или доксициклином). При таком подходе стоимость еженедельной индукции омолаживающих факторов будет обусловлена лишь стоимостью индукционного агента (предположительно, малой молекулы или пептида) — то есть, будет сравнительно дешевой.
В любом случае, то, как факторы отката окажутся внутри клеток, хоть и важно, но не связано с самим процессом омоложения. Нам просто нужно будет доставить выявленные факторы внутрь наилучшим образом. Такая задача стоит не только у нас — вся отрасль генной терапии ищет пути её решения. Сегодня уже существует несколько способов достижения этого: вирусные векторы (лентивирусы, AAV), мРНК, проникающие в клетки белки. Небезызвестный CRISPR тоже маячит на горизонте.
Наиболее оптимальным планом мне видится пошаговое, итерационное улучшение уже доказанного подхода (индукция факторов OSKM с помощью доксициклина; такая кассета с факторами OSKM может быть доставлена в организм используя лентивирусный носитель, доступный на рынке уже сегодня) и параллельная разработка идеальной терапии (максимально безопасные и эффективные факторы, активируемые уникальным, инертным, патентоспособным агентом).
Таким образом, исследования можно разделить на три параллельных проекта:
- разработать оптимальный режим дозирования, используя 4 исходных фактора OSKM
- вернуться к исходным 24-м факторам Яманаки, чтобы найти более безопасные (не приводящие к полной де-дифференциации)
- создать наилучшее средство доставки генов (желательно патентоспособное)
Как только проекты по эффективности и способу доставки выдадут первую лидерную терапию с минимально приемлемым доказанным продлением жизни у мышей (не менее 50%), можно будет начинать все необходимые исследования для одобрения этой терапии агентствами FDA / EMA.
Регуляторные правила для генетической терапии только начинают формироваться. Поэтому было бы целесообразно провести предварительную pre-IND встречу с FDA (или подать заявку на «научный совет EMA») как можно раньше, чтобы услышать из первых рук, какие эксперименты эти регулирующие органы потребуют в качестве подтверждения безопасности предлагаемой терапии.
Некоторые соображения:
- Исследования ADME не имеют смысла в контексте генной терапии, но они почти наверняка будут необходимы для активатора (малой молекулы, если только не будет использоваться уже известный активатор, например, такой как доксициклин)
- Аналогичные соображения применимы к исследованиям токсикологии
- Исследования тератогенности, скорее всего, потребуются как для комбинации генной кассеты и активатора, так и для каждой из этих частей отдельно
- Почти все вышеупомянутые исследования могут быть выполнены на мышах, крысах, собаках
- При желании, если позволит бюджет, было бы круто провести исследование на приматах. Конечно, исследования продолжительности жизни у приматов занимают много времени, но можно использовать уже взрослых/пожилых приматов, а в качестве основных конечных точек исследования использовать значительные улучшения биомаркеров старения (эпигенетические часы и/или улучшение сердечной/легочной/почечной функции и т.д.), а не их продолжительность жизни.
Пару слов об экономике
То, что я описал выше — весьма необычный план. Его основная цель — не заработать денег, а нечто гораздо более важное: разработать первую реально работающую омолаживающую терапию.
Однако, если основная цель будет достигнута, то финансовая отдача будет исчисляться миллиардами, если не триллионами долларов. Ведь размеры рынка для различных «антивозрастных» БАДов, косметических или хирургических процедур составляют миллиарды долларов, несмотря на почти полное отсутствие какого-либо антивозрастного эффекта у всех этих продуктов. Как только появится настоящая антивозрастная терапия, спрос на нее будет очень высоким, как и готовность людей платить за нее существенные деньги.
Следует отметить, что предлагаемая мной терапия, в случае научного успеха, сможет генерировать первый доход задолго до разрешения на применение на людях. Омоложение домашних животных представляет огромный рыночный потенциал при значительно сниженных регуляторных барьерах. И поскольку факторы Яманаки работают у очень многих видов, одна и та же терапия (с поправкой на гомологичность генов) будет эффективна у собак, кошек и людей.
Более того, еще до того, как будет разработана полноценная версия терапии для уже взрослых особей (т.е. ещё до того как будет создан оптимальный механизм для доставки генов во взрослый организм), генетическая кассета может быть встроена в эмбрионы «дизайнерских» домашних животных, владельцы которых смогут начать экспериментировать с продлением жизни своих питомцев очень рано. Думаю, будет много желающих купить собаку, которая потенциально будет жить 40 лет, а не 12.
Теоретически, та же генная кассета может быть встроена даже в человеческие эмбрионы. Если эта кассета будет доказанно 100% безопасной, то этические вопросы, связанные с ее встраиванием в эмбрионы, будут практически идентичны этическим вопросам, связанным с возможностью встраивать эту кассету взрослому человеку. Более того, эти этические вопросы смягчаются тем фактом, что вставленные гены по умолчанию будут не активны, пока они не будут активированы уникальным средством-активатором.
Резюме
За последние десятилетия было несколько всплесков активности в сфере борьбы со старением. Каждый всплеск был ознаменован появлением какого-то нового подхода: ингибиторы mTOR, сиртуины, wnt-медиаторы, теломеразные активаторы и теперь — сенолитики.
Увы, все эти подходы либо уже показали свою несостоятельность в обеспечении значимого увеличения продолжительности жизни, либо обречены на скорый провал. Следующая большая волна, на мой взгляд, ожидается в сфере эпигенетического омоложения. И, я считаю, что, в отличие от всех предыдущих, этот научный подход имеет высокие шансы на успех. К счастью, так считаю не я один:
In conclusion, we believe that the proof of concept of in vivo reprogramming for tissue regeneration and the strategies to elude tumorigenesis discussed here represent two initial prerequisites that should encourage further research towards clinical use. They will hopefully build enough confidence to continue on the long road to clinical translation of transient in vivo cell reprogramming for tissue regeneration and rejuvenation.
Давайте вместе подумаем над наиболее эффективной и безопасной терапией, которая сможет радикально продлить жизнь нам и нашим близким. Если вы хорошо разбираетесь в молекулярной биологии или прикладной генетике, прокомментируйте, пожалуйста, вышеприведенный план. Или если у вас есть друзья, которые в этом хорошо разбираются, попросите прокомментировать их. Не молчите, черкните пару слов в поддержку этого подхода, если он видится вам реализуемым, или выскажитесь против, если нет. А в идеале предложите что-то лучшее. Можно в личку, если не хочется этого делать публично.
Увы, как это часто бывает, спасение утопающих — дело рук самих утопающих. Поэтому я считаю, что не стоит ждать с моря погоды. Пора начинать работать руками.
PS: Подробно об эксперименте Бельмонте я рассказываю тут:
