Отношение скорости метаболизма к массе тела и размеру органов

Хорошо иметь сытых друзей!

Ключевой энергетической характеристикой человеческого тела (и тела животного) является скорость метаболизма - количество энергии, используемой телом в единицу времени. Я изучаю энергию во всех её проявлениях, историю и теорию энергетики, и не смог пройти мимо этой работы. Представляю перевод классической, "ламповой" статьи M.A. Холлидея и др. исследователей 1967 года, написанной прекрасным научным языком, в которой приведены результаты исследований об энергетических характеристиках организмов людей и млекопитающих, не устаревшие и в наше время...

Отношение скорости метаболизма к массе тела и размеру органов

Обзор
M.A. Холлидей, Д. Поттер, А. Джаррах и С. Бёрд
Кафедра педиатрии, Университет Калифорнии; Медицинский центр Сан-Франциско, Калифорния; Детский госпитальный медицинский центр, Окленд, Калифорния, США

Введение

Отношение скорости метаболизма к размеру тела уже давно вызывает интерес у врачей, особенно у педиатров. Было установлено, что многие количественные функции изменяются в процессе роста в зависимости от скорости метаболизма, а не от размера тела. Примерами таких функций являются сердечный выброс, скорость клубочковой фильтрации, потребление кислорода и дозировка лекарств. Это явление может отражать прямую причинно-следственную связь или быть случайным совпадением между относительно более медленным увеличением скорости метаболизма по сравнению с размером тела и рассматриваемой функцией.

Факт снижения метаболизма и многих других показателей физиологической функции в расчете на единицу массы тела наблюдается в большинстве биологических систем. Это явление можно продемонстрировать путем сравнения между видами млекопитающих и птиц, а также внутри вида в процессе роста или среди взрослых особей одного вида, различающихся по размеру. Например, у мышей базальная скорость метаболизма на кг (BMR/kg) примерно в тринадцать раз выше, чем у слонов. В случае людей в процессе роста младенец имеет BMR/kg более чем в два раза выше, чем у нормального взрослого. Нормальный взрослый может иметь BMR/kg в полтора раза выше, чем у взрослого с ожирением.

Цель данной статьи — рассмотреть этот вопрос и предложить причины, по которым BMR/kg снижается с увеличением размера тела. Применительно к растущим людям, эта информация должна позволить более точно оценивать BMR на основе массы тела в процессе роста. Будет показано, что факторы, ответственные за снижение BMR/kg в процессе роста, отличаются от факторов, связанных с видовым различием. Уравнение, описывающее отношение BMR к массе тела в процессе роста, также отличается от уравнения, описывающего это отношение среди разных видов.

Исторический контекст

Измерение скорости метаболизма впервые было проведено Лавуазье в 1780 году. К 1839 году было накоплено достаточно измерений среди субъектов разных размеров, и в статье, представленной перед Королевской академией Франции (соавторами которой были профессор математики и профессор медицины и науки), было предложено, что базальная скорость метаболизма (BMR) увеличивается не с увеличением массы тела, а с увеличением площади поверхности тела [42].

В 1889 году Рише [38] наблюдал, что BMR/kg у кроликов разного размера снижается с увеличением массы тела; Рубнер [41] сделал аналогичное наблюдение у собак. Оба отметили, что связь BMR с площадью поверхности дает результаты, которые незначительно варьируются в зависимости от размера. Эти внутривидовые наблюдения затем были расширены до межвидовых наблюдений. В 1901 году Фойт [48] наблюдал, что BMR у 7 видов разного размера варьировался от 776 до 1089 ккал/м² , в то время как BMR/kg варьировался от 11,3 до 75,1 ккал/кг . Он пришел к выводу, что BMR изменяется в зависимости от площади поверхности. Это отношение стало известно как «закон поверхности». Для некоторых «закон поверхности» приобрел статус фундаментального биологического принципа [29]. Тем не менее, по мере совершенствования техник были накоплены данные, которые в конечном итоге поставили под сомнение «закон поверхности».

Математические модели, связывающие BMR с размером тела

При изучении различий между видами было обнаружено, что BMR, предсказанный для мелких животных на основе их площади поверхности, и BMR/м² для более крупных животных, не был столь высоким, как наблюдаемые значения. В 1932 году Клейбер [23] сравнил BMR с массой тела у животных 10 видов, начиная от мыши и заканчивая быком. Он построил график логарифма BMR как функции логарифма массы тела. Это соотношение было выражено уравнением:

где C — BMR в калориях в день (ккал/день), а W — масса тела в кг.

Аналогичное соотношение было описано Броди и Проктером [7] в том же году. В 1945 году Броди [8] подробно развил это соотношение и обобщил данные, связывающие эндогенный метаболизм азота и серы, а также BMR с . Клейбер [24, 25] подтвердил свое предыдущее уравнение, используя новые данные для животных 16 видов; его новое уравнение было , которое он упростил до . Соответствие было близким для всех изученных видов, за исключением слонов и китов, где измерения были редкими и труднодоступными (рис. 1).

Наблюдаемый BMR/kg у пяти примеров, выбранных из данных Клейбера, варьировался от 181 до 14,1 ккал/кг/день, но в каждом случае наблюдаемые значения совпадали с предсказанными по его уравнению (таблица I). Броди [8] опубликовал исследования птиц, в которых соотношение между размером тела и BMR было почти таким же, как и у млекопитающих (). Постоянство этого соотношения в таком широком диапазоне размеров и видов предполагает наличие уникального биологического преимущества, присущего этому соотношению. С увеличением размера BMR увеличивается меньше, чем масса тела, но больше, чем площадь поверхности.

Тем временем велся интенсивный поиск наилучшего эталонного стандарта для BMR у взрослых людей, чей диапазон размеров варьировался в 5–10 раз. Гефарт и Дюбуа [14] опубликовали стандарты для мужчин в возрасте от 20 до 50 лет с «нормальным» телосложением, где 90 % значений попадали в пределах ±15 % от стандартного значения. Харрис и Бенедикт [16] опубликовали анализ своих данных и вывели отдельные уравнения для мужчин и женщин, учитывающие их рост, вес и возраст. Бутби и Сэндифорд [4] сравнили свои результаты, рассчитанные по эмпирическим формулам Харриса и Бенедикта, и по формуле площади поверхности Дюбуа [13], и обнаружили, что изменчивость данных, связанная с площадью поверхности, не превышает изменчивости, полученной по детальной формуле Харриса и Бенедикта. Более поздние исследования Миллера и Блайта [33], в которых измерялось потребление кислорода у студентов-мужчин (диапазон веса 54–136 кг), показали наименьшую изменчивость, когда BMR соотносили с безжировой массой тела, а не с площадью поверхности или весом. Еще более позднее исследование [50] показало, что BMR лучше всего коррелирует с объемом внеклеточной жидкости. Сложность определения того, какая функция размера коррелирует с BMR у взрослых людей, связана с узким диапазоном размеров и различий в BMR внутри этой группы, а также с взаимозависимостью различных функций размера друг от друга в этом диапазоне.

Отношение BMR к размеру тела в процессе роста охватывает более широкий диапазон, что позволяет проверить корреляции между BMR и различными переменными размера тела. Как Гефарт и Дюбуа [14], так и Бенедикт и Талбот [2] отметили, что BMR/м² в процессе роста значительно отличается от предсказанного на основе [средних значений для взрослых]/м² (рис. 2). У новорожденных людей наблюдаемые значения ниже; в возрастной группе от 6 месяцев до 3–4 лет они выше, чем предсказанные; после этого они стремятся приблизиться к значениям для взрослых (ккал/м²/сутки). Аналогичная картина различий наблюдается у крыс и крупного рогатого скота в процессе роста [8].

Стандартные значения BMR, найденные Бенедиктом и Талботом [2], а также более поздние данные Льюиса и др. [32], определяют эмпирическое и изменчивое соотношение между BMR и массой тела. Арифметический график этого соотношения для мальчиков, основанный на данных Бенедикта и Талбота, представлен на рисунке 3. Данные для девочек и независимые данные Льюиса и др. [32] не имеют существенных отличий.

Таблица I. BMR у взрослых млекопитающих различных размеров (наблюдаемые значения ккал/кг/сут по сравнению с предсказанными по формуле Клейбера: )

Вид	Масса тела (кг)	BMR (ккал/сут)	Ккал / кг /сут (наблюдаемые)	Ккал / кг / сут (предсказанные)
Мышь	0.021	3.8	181	171
Крыса	0.282	27	96	100
Собака	6.6	288	44	44
Человек	55	1400	25	22
Корова	600	8460	15	13

Примечание: Уравнение, выведенное Броди, было , которое он округлил до , тогда как Клейбер предпочитал использовать .

Рис. 1. Сплошная линия (——) — расчетное уравнение регрессии наблюдаемого BMR и массы тела. Пунктирная линия (- — -) — теоретическая линия, если бы BMR увеличивался как линейная функция массы тела, т.е. BMR/кг = константа. Штриховая линия (— —) — теоретическая линия, если бы BMR увеличивался как функция площади поверхности или (Клейбер [24]).

Рис. 2. График ккалорий/м² наблюдаемых данных у нормальных детей в процессе роста. Ниже 0,3 м² (возраст 3 месяца или масса 5 кг) наблюдаемые значения ниже средних значений для взрослых; в диапазоне от 0,3 м² до 0,6 м² (от 6 месяцев до 3–4 лет) наблюдаемые данные выше, чем предсказанные на основе средних значений для взрослых (по данным Гефарта и Дюбуа [14] и Бенедикта и Талбота [2]).

Рис. 3. Жирная линия описывает наблюдаемое соотношение между массой тела и BMR (по данным Бенедикта и Талбота [2]). Верхняя тонкая линия описывает соотношение между массой тела и BMR, если бы BMR изменялся как линейная функция площади поверхности. Нижняя тонкая линия описывает это соотношение, если бы BMR изменялся как линейная функция

Этот график можно описать тремя последовательными прямыми линиями с изменяющимися наклонами. От 3 кг (при рождении) до 10–12 кг (примерно 18 месяцев) наклон соответствует увеличению на 55 ккал/кг. От примерно 12 кг до 28 кг среднее увеличение составляет 30 ккал/кг. От 28–30 кг до 80 кг увеличение BMR составляет 15 ккал/кг. Для сравнения на графике также представлены предсказанные значения BMR, рассчитанные на основе взрослых норм/м² площади поверхности, с использованием стандартных значений площади поверхности для соответствующего веса, а также BMR, предсказанный по формуле Клейбера: . Предсказания, основанные на обеих теоретических зависимостях, близки к наблюдаемым значениям в младенчестве и в зрелом возрасте, но имеют значительные расхождения в других точках.

Наивысший BMR/кг у людей в процессе роста составляет 56 ккал при массе тела 6 кг; самый низкий — 25,5 ккал при массе тела 70 кг. Скорость «увеличения» BMR и массы тела сравниваются на рисунке 4 путем построения графика логарифма BMR как функции логарифма массы тела. Их сравнительные темпы роста постоянны и равны до 10–12 кг — график линейный, и наклон составляет 1,0. После 10–12 кг скорость «увеличения» BMR значительно медленнее, чем скорость увеличения массы тела (наклон 0,58), но сравнительная скорость «увеличения» в этом диапазоне остается относительно постоянной. Для сравнения на графике также изображены линии, описывающие теоретическую скорость увеличения BMR с ростом, предполагая, что она является линейной функцией площади поверхности или массы тела в степени 0,75. Каждая из этих теоретических кривых значительно отклоняется от кривой наблюдаемых значений. Из кривой наблюдаемых данных видно, что скорость «увеличения» BMR по отношению к массе тела изменяется при 10–12 кг. При 30–38 кг можно заметить второе, менее очевидное изменение, которое более явно видно на арифметическом графике (рис. 3). У людей сравнительные темпы увеличения массы тела и BMR не соответствуют точно ни площади поверхности, ни какой-либо другой простой функции размера тела на всем диапазоне.

Сложность применения математических моделей к соотношению BMR и массы тела очевидна из приведенного выше обсуждения. Простое математическое описание этого соотношения можно найти только в межвидовых моделях, охватывающих огромный диапазон размеров. Когда была предпринята попытка найти модель, связывающую BMR с размером тела у людей, будь то среди взрослых разного размера или в процессе роста, не удалось найти простую математическую модель. Тогда стало целесообразным сформулировать новый вопрос: Что является источником BMR? В попытке ответить на этот вопрос второй вопрос (как BMR может изменяться в зависимости от размера тела) можно было свести к простым альтернативам, которые поддаются проверке. Оставшаяся часть этого обзора сосредоточена на трех постулатах и доказательствах, которые мы привели в их поддержку.

Постулат 1. Большая часть BMR организма обусловлена метаболической активностью основных внутренних органов, а именно: мозга, печени, легких, сердца и почек.

Было замечено, что внутренние органы имеют скорость метаболизма на грамм ткани (OMR/g), которая значительно выше, чем у организма в целом, и что большая часть общего BMR обусловлена метаболической активностью внутренних органов. Прямая проверка этого у нормальных взрослых людей может быть проведена путем измерения потребления кислорода и массы конкретных систем органов с последующим суммированием этих значений для сравнения с общим BMR. Мы оценили процент общего BMR, приходящийся на пять органов, четыре из которых были измерены напрямую, а один — легкие — был рассчитан косвенно. Это стало возможным благодаря тому, что Кети [21] разработал метод измерения потребления кислорода органами и их размера у живых субъектов, что позволило получить данные (мл O₂/100 г органа — в данном случае мозга). У нормального человека потребление кислорода мозгом составило 3,7 мл/100 г/мин, что эквивалентно 260 ккал/кг/сут (при условии 4,9 ккал/л O₂).

Применяя тот же метод к почкам, Кросли и др. [11] сообщили, что потребление кислорода почками у молодых мужчин составляет 5,5 мл/100 г почки/мин или 400 ккал/кг/сут. Потребление кислорода печенью было рассчитано на основе спланхнического потребления кислорода. Наилучшие оценки варьируются в диапазоне 3,5–4,8 мл/100 г/мин или 350 ккал/кг/сут [6]. Для сердца потребление кислорода у нормального человека составляет 8,6 ккал/100 г левого желудочка/мин или 600 ккал/кг/сут [39]. Для сравнения, BMR всего тела составляет 25 ккал/кг/день у взрослых и 56 ккал/кг/день у младенцев. Данные о потреблении кислорода интактными легкими отсутствуют. Однако QO₂ легких (поток кислорода, потребление кислорода - прим. переводчика), измеренный в респирометре Варбурга, несколько ниже, чем у печени.

Рис. 4. Данные, использованные на рисунке 3, построены в логарифмических координатах для сравнения темпов роста BMR и массы тела. По определению, обе теоретические кривые являются линейными на логарифмическом графике. Наклон линии для площади поверхности (S.A.) составляет 0.67; для — 0,75.

В предположении, что метаболическая активность легких пропорциональна их QO₂ in vitro, мы рассчитали (таблица II) вклад в калории от этих пяти органов, OMR/g и общий OMR, у взрослого человека массой 70 кг и сравнили их с BMR. Предполагая, что OMR/g каждого органа одинаков в детстве (Постулат 3), аналогичный расчет можно сделать для младенца массой 10 кг; таким образом, 79 % BMR у взрослого и 79 % у младенца массой 10 кг можно отнести к этим пяти органам. Остальное, конечно, приходится на мышцы и меньшие количества на более мелкие органы, поддерживающие структуры и жир. Однако, с учетом разумной погрешности, от 70 до 80 % BMR у взрослых обусловлено органами, которые составляют 7 % массы тела; аналогичный процент BMR у детей обусловлен этими органами, которые составляют 15 % массы тела. Ашофф, как цитируется у Смита [1], вывел следующие значения OMR в процентах от BMR: спланхнические и висцеральные органы — 37,3 %; мозг — 17,8 %; сердце — 11,9 %; почки — 4,9 %; в сумме это составляет 80,5 %.

Точность этих расчетов может быть поставлена под сомнение до тех пор, пока не будут проведены измерения локального потребления кислорода большего числа органов и конечностей в состоянии покоя, а также пока эти измерения не будут распространены на детей и другие виды разного размера. Однако величина ошибки в имеющихся данных, по-видимому, невелика. OMR/кг для мозга, сердца, почек и печени примерно в 10–20 раз превышает показатель для организма в целом (25 ккал/кг), что указывает на то, что большая часть тела должна иметь соответствующую более низкую скорость метаболизма. Эти данные оставляют удивительно мало места мышцам как источнику метаболической активности в базальном состоянии. Измерение потребления кислорода интактными мышцами в состоянии покоя не было проведено, хотя Ашофф [1] оценил, что только 17,4 % общего BMR приходится на мышцы. Мышцы являются основным источником дополнительного тепла при стрессе, испытываемым из-за холода, или физической активности. Однако их относительная незначительность как источника базальной метаболической энергии подтверждается тем фактом, что BMR/кг массы тела снижается с ростом, в то время как [масса мышц] / [кг массы тела] увеличивается.

Дополнительные доказательства в поддержку этой точки зрения могут быть приведены из наблюдений за BMR во время восстановления после голодания [34]. BMR/кг фактической массы тела ниже нормы у детей с белковой недостаточностью (квашиоркор) и находится в пределах нормы у детей с калорийной недостаточностью в результате голодания (маразм). Во время восстановления от недоедания BMR повышается до уровней, значительно превышающих норму, в обеих группах в течение нескольких дней, еще до значительного увеличения истощенной мышечной массы. По мере увеличения мышечной массы BMR/кг всего тела начинает снижаться до нормального уровня. Было высказано предположение, что низкий и нормальный BMR/кг отражают снижение метаболической активности тканей из-за эффектов голодания и снижения функции щитовидной железы. Высокий BMR/кг во время восстановления объясняется нормальной метаболической активностью тканей и непропорционально большим процентом массы тела, занимаемым метаболически активным мозгом.

Мы предполагаем, что высокий BMR был частично обусловлен относительно высокой долей массы тела, занимаемой всеми внутренними органами, включая мозг, — не потому, что они большие, а потому, что поддерживающие структуры непропорционально малы.

Поскольку BMR в основном является результатом суммы OMR, факторы, приводящие к снижению BMR/кг с увеличением размера тела, можно изучить, исходя из размера и OMR/g внутренних органов в процессе роста. По уже указанным причинам, целесообразно рассматривать различия отдельно среди видов разного размера и внутри вида в процессе роста.

Таблица II. Скорость метаболизма органов (OMR, ккал/сут) в сравнении с общим BMR для младенца массой 10 кг и взрослого массой 70 кг

Орган	Младенец 10 кг				Взрослый 70 кг
	OMR/кг (ккал/кг/сут)	Вес (кг)	OMR (ккал/орган/сут)	%	OMR/кг (ккал/кг/сут)	Вес (кг)	OMR (ккал/орган/сут)	%
Мозг [21]	260	0,92	240	45	260	1,4	365	21
Сердце [39]	600	0,05	30	6	600	0,3	180	10
Почки [11]	400	0,07	28	5	400	0,3	120	7
Печень [6]	350	0,30	105	19	350	1,6	560	32
Легкие (оценка)	(200)	0,12	24	4	(200)	0,8	160	9
Всего для 5 органов		1,46 кг	427 ккал/сут	79%		4,4 кг	1385 ккал/сут	79 %
Общий BMR			540 ккал/сут				1780 ккал/сут

Примечание: OMR/кг для каждого органа предполагается одинаковым в детстве (Постулат 3).

Постулат 2. Снижение BMR/кг у более крупных видов обусловлено двумя факторами: источник метаболической энергии — высокоактивные органы — составляет меньший процент от общей массы тела у более крупных животных; и некоторые из высокоактивных органов, например, печень и почки, имеют более низкий OMR/г по мере увеличения размера животного.

Ни один из этих факторов не оказывает систематического влияния на определение совокупного эффекта, однако этот совокупный эффект является удивительно последовательной функцией размера тела, предсказанной уравнением . Пять примеров, выбранных из 16 видов на рисунке 1, иллюстрируют вариации BMR/кг, которые существуют, и точность формулы Клейбера для предсказания BMR любой отдельной группы в выборке (таблица I). BMR варьируется от 181 до 14 ккал/кг, что указывает на то, что у мыши BMR в 13 раз выше, чем у быка. Предсказание общей метаболической активности по уравнению Клейбера очень близко к наблюдаемым значениям. Если снижение BMR/кг во время роста обусловлено исключительно уменьшением соотношения высокоактивных органов к общей массе тела, то логарифмический график веса органов в зависимости от веса тела должен быть линейным и иметь наклон 0,75. В этом случае соотношение высокоактивных органов к массе тела у быка составило бы от соотношения у мыши. OMR/г не должен варьироваться среди видов. С другой стороны, если соотношение высокоактивных органов к массе тела было бы постоянным, независимо от размера тела, логарифмический график суммы веса органов в зависимости от веса тела должен быть линейным с наклоном 1,0, и OMR/г у быка составил бы от OMR/г у мыши. В этом случае снижение BMR/кг было бы обусловлено исключительно уменьшением OMR/г по мере увеличения размера животного.

Примечание: Снижение, которое соответствовало бы требованиям этой взаимосвязи, определяется как уменьшение cal/г (калорий на грамм) до степени –0,25 от единицы веса по мере увеличения веса.

Фактическое соотношение веса органов к весу тела для 9 видов сравнивается в таблице III. На рисунке 5 данные нанесены на логарифмический график вместе с линиями, описывающими два крайних варианта. Фактические данные располагаются между этими линиями в случайном распределении, что указывает на то, что различия в относительном весе высокоактивных органов объясняют некоторые, но не все различия в BMR/кг, наблюдаемые среди разных видов. Вес органов увеличивается медленнее, чем вес тела, по мере увеличения размера животных, но быстрее, чем метаболическая активность. Не наблюдается последовательной модели снижения. Если органы являются основным источником метаболической энергии, то необходимо заключить, что OMR/г у более крупных видов меньше, но не настолько, как BMR/кг массы тела.

Как уже отмечалось, существует мало исследований, предоставляющих данные для сравнения OMR/г у животных различных размеров в интактном состоянии. Потребление кислорода почками у собак составляет 125 мкл/г влажной почки в минуту [47], а у человека — 55 мкл/г влажной почки в минуту [11]. Анализ потребления кислорода печенью у нескольких видов показал, что потребление увеличивается лишь немного быстрее, чем метаболическая активность, то есть OMR/г печени снижается почти параллельно BMR/кг [6].

Проблема сравнения BMR гомологичных тканей у животных разных видов была решена путем измерения потребления кислорода тканями (QO₂) и предположения, что QO₂ отражает потребление кислорода тканями в интактном состоянии покоя. Терруан и Рош [46], а также Графе и др. [15] обнаружили, что QO₂ гомологичных органов снижается по мере увеличения размера животного, но это снижение пропорционально меньше, чем снижение BMR/кг. Они пришли к выводу, что изменение BMR/г ткани не отвечает за разницу в BMR/кг. Клейбер [26], с другой стороны, отметил, что QO₂ печени ниже у более крупных животных, и эти различия, проецируемые на весь организм, объясняют более низкий BMR/кг.

Кребс [27], изучавший 5 тканей у животных 9 различных видов, обнаружил снижение QO₂ (потребления кислорода) для гомологичных органов по мере увеличения размера животных и снижения их BMR/кг. Однако снижение QO₂ среди разных видов для одного и того же органа, как правило, было меньше, чем снижение BMR/кг. Среди исследованных органов QO₂ печени снижался больше всего в зависимости от размера тела, хотя и меньше, чем BMR/кг. Кребс пришел к выводу из своих исследований, что изменения OMR/г не могут полностью объяснить снижение BMR/кг, и предположил, что одновременно должны происходить изменения в метаболизме мышц. Он отверг, как недоказанные, более ранние утверждения Кестнера [20] и Бланка [3], что более низкий BMR/кг у крупных животных можно полностью объяснить уменьшением доли высокоактивных органов в общей массе тела. Доказательства, на которых основывались утверждения Кестнера, были сочтены Кребсом недостаточными для поддержки их заявлений. Однако нам кажется, что их данные, а также данные в таблице III и на рисунке 5, указывают на то, что это является одним из факторов снижения, хотя и не единственным.

Рис. 5. Логарифмический график суммы органов, указанных в таблице III, в зависимости от массы тела. Линия с наклоном 1,0 иллюстрирует теоретическую кривую, которая определяет модель роста, при которой внутренние органы составляют постоянный процент от общей массы тела. Линия с наклоном 0,75 иллюстрирует теоретическую кривую роста органов, если бы она соответствовала взаимосвязи BMR и массы тела у животных разных видов. Фактические данные находятся между этими двумя кривыми.

Рис. 6. График GFR/г почки, построенный с использованием данных о GFR и весе почки, полученных на основе массы тела, чтобы определить значение GFR/г почки (по данным Холлидея и Игана [18]).

Дэвис [12] недавно провел обзор взаимосвязи между QO₂ (потреблением кислорода) и метаболизмом тела и нанес все данные Кребса по QO₂ в зависимости от массы тела на логарифмические координаты. Наклон снижения QO₂ для различных органов был меньше, чем снижение BMR/кг, но для большинства органов наблюдался значительный отрицательный наклон. Были обнаружены существенные различия в наклонах для 9 изученных органов.

В ранее опубликованном исследовании [18] мы продемонстрировали, что скорость клубочковой фильтрации (GFR) на грамм почки у крыс (1,17 мл/г) была выше, чем у собак (0,65 мл/г), которая, в свою очередь, была выше, чем у людей (0,45 мл/г). Было показано, что GFR напрямую связана с потреблением кислорода почками [31]. Эти различия соответствуют различиям в BMR/кг, характерным для этих видов (таблица I — крыса 96; собака 44; человек 25 ккал/кг).

Когда все наблюдения рассматриваются вместе, становится ясно, что OMR/г (метаболическая активность на грамм) в одних и тех же органах у разных видов снижается по мере увеличения размера тела, хотя характер этого снижения варьируется для разных систем органов. Суммарный эффект этих снижений OMR/г, по-видимому, в среднем меньше, чем наблюдаемое снижение BMR/кг в организме. На основании этих данных, а также данных о весе органов в процентах от массы тела (таблица III, рисунок 5), мы пришли к выводу, что относительное уменьшение веса высокоактивных органов в процентах от массы тела и снижение OMR/г ответственны за наблюдаемое снижение BMR/кг у разных видов по мере увеличения размера тела.

Таблица III. Соотношение веса органов к весу тела у 9 видов (данные из Brody [8])

Орган	Собака	Морская свинка	Свинья	Лошадь	Человек	Обезьяна	Крыса	Овца	Бык
Вес органа (г)
Мозг	175	4.7	120	670	1300	42	2.00	105	500
Сердце	85	2.3	350	4250	320	23	0.94	280	2300
Почки	140	11.2	500	3320	500	42	4.20	320	2000
Печень	420	27.0	1600	6700	1700	110	12.00	960	5000
Легкие	120	5.0	1300	5400	980	30	1.30	710	3900
Общий вес органов (г)	940	50.2	3890	20340	4800	247	20.44	2375	13700
Вес тела (кг)	10	0.8	125	600	70	4.5	0.25	52	700
Суммарный вес органов / Вес тела х 100 (%)	9.44	6.25	3.12	3.39	8.0	5.49	8.16	4.56	1.95

---

Таблица IV. Соотношение QO₂ почек к весу тела и GFR/г веса почки в процессе роста у крыс (по данным Potter et al. [37])

Группа A¹	Количество животных	Вес тела (г)	QO₂² (мкл O₂/мг сухого веса/час)
	10	58	12.6
	10	110	13.9
	10	204	14.3
	10	320	16.7
	10	397	14.7

Группа B³	Количество животных	Вес тела (г)	Вес почки (г)	GFR (мл/мин)	GFR/г веса почки (мл/г/мин)
	8	60	0.65	0.65	1.03
	11	115	1.09	1.48	1.36
	8	198	1.69	2.61	1.54
	17	338	2.26	3.10	1.37
	12	389	2.62	3.48	1.33

Примечания:

1. Группа A: Нормальные растущие крысы, которых умерщвляли при достижении определенного веса для измерения QO₂, ДНК, белка и содержания воды в почках.

2. QO₂: Потребление кислорода, измеренное в респирометре Варбурга как микролитры O₂/мг сухого веса/час в корковых срезах почек, инкубированных в буферном растворе Рингера при 37°C.

3. Группа B: Нормальные растущие крысы, у которых измеряли GFR (скорость клубочковой фильтрации) как клиренс инулина и соотносили с весом почки, полученным после измерения клиренса.

---

Постулат 3. Снижение BMR/кг в процессе роста обусловлено относительно более медленным ростом высокоактивных органов по сравнению с общей массой тела; OMR/г (метаболическая активность на грамм органа) не снижается в процессе роста.

Поскольку большая часть BMR (базального метаболизма) имеет своим источником внутренние органы, а BMR/кг у людей снижается в процессе роста с 56 до 25 ккал/кг, а у крыс — с 218 до 87 ккал/кг, уместно изучить роль этих органов в этом снижении. Это снижение, как и у разных видов, может быть обусловлено либо уменьшением OMR/г (метаболической активности на грамм органа), либо уменьшением относительного веса органов по отношению к массе тела, либо обоими факторами.

OMR/г в процессе роста изучался двумя способами: через измерение QO₂ (потребления кислорода) и косвенно через измерение метаболизма почек в интактном организме. В обоих случаях OMR/г не снижался в процессе роста, а оставался постоянным или немного увеличивался. QO₂ нескольких органов крыс измерялся на разных этапах роста фон Берталанфи и Пирожинским [49], которые обнаружили, что QO₂ остается постоянным. Моурек [35], измерявший QO₂ мозга крыс у новорожденных и в процессе роста, обнаружил некоторое увеличение в неонатальный период, но позже значительных изменений не наблюдалось. Нью и др. [36] измеряли QO₂ срезов почек кроликов и не обнаружили увеличения после неонатального периода. Эти данные отличаются от тех, что были приведены ранее при сравнении QO₂ органов у видов разного размера (Постулат 2).

В исследовании, проведенном в нашей лаборатории, QO₂ почек крыс измерялся на пяти последовательных этапах роста (от 50 до 400 г массы тела), и снижения не наблюдалось [37] (таблица IV, группа A). Аналогично мы обнаружили, что QO₂ срезов печени у крыс весом 60 г не отличался от такового у крыс весом 350 г. На основании этих данных мы сделали вывод, что OMR/г, измеренный через QO₂, не снижается в ответ на рост по мере увеличения размера органов. Мы также измеряли GFR (скорость клубочковой фильтрации) крыс на разных этапах роста. GFR является количественным показателем реабсорбции натрия, которая, как было отмечено, напрямую связана с потреблением кислорода почками в интактном состоянии [31]. Эти данные представлены в таблице IV, группа B. GFR/г почки увеличивался по мере роста крыс от 60 до 115 г, но затем стабилизировался и не снижался. GFR измерялся в процессе роста у людей и соотносился с массой тела, весом почек и площадью поверхности тела [40, 22]. GFR/г почки, по-видимому, не изменялся в процессе роста после 6 месяцев жизни (рис. 6).

Эти данные отличаются от тех, что наблюдались у разных видов, где GFR/г почки варьировал обратно пропорционально размеру тела [18]. Мы делаем вывод из этих данных и данных по QO₂, что OMR/г не снижается в процессе роста по мере увеличения размера тела ни у крыс, ни у людей. Если это так, то характер изменения BMR по отношению к массе тела в процессе роста должен быть таким же, как и характер изменения веса внутренних органов по отношению к массе тела.

Рис. 7. График BMR в зависимости от массы тела с использованием тех же данных, что и на рисунке 3, и суммы веса органов (таблица III) в зависимости от массы тела (данные о весе органов взяты из Boyd [5] и Coppoletta и Wohlbach [10]). Для оси ординат выбраны произвольные единицы, чтобы позволить сравнение наклонов кривых.

Рис. 8. Логарифмический график данных, позволяющий сравнить скорости «увеличения». Наблюдается очевидная параллель между сравнительными скоростями «увеличения» BMR к массе тела и внутренних органов к массе тела.

Графики BMR в зависимости от массы тела и веса органов в зависимости от массы тела у людей в процессе роста представлены на рисунке 7. Скорости роста, построенные на логарифмических графиках, сравниваются на рисунке 8. Паттерны довольно схожи: по мере увеличения массы тела с 3 до 10–12 кг, BMR и вес внутренних органов увеличиваются с одинаковой скоростью (наклон 1,02 и 1,0 соответственно). После этого и вес органов, и BMR увеличиваются медленнее, чем масса тела (средний наклон 0,53 для веса органов и 0,58 для BMR). Это указывает на то, что начиная с 10–12 кг, BMR/кг снижается в процессе роста, потому что его основной источник (внутренние органы) становится меньшей долей массы тела по мере прогрессирования роста.

Эти наблюдения, таким образом, предоставляют рациональную основу для изменяющейся зависимости основного обмена веществ (BMR) от массы тела в процессе роста. Эта модель схожа с той, что была предложена ранее для оценки среднего уровня метаболизма у госпитализированных пациентов как способа определения потребностей в парентеральном введении жидкостей [19, 22], и иллюстрирует причину отклонения показателя ккал/м² в процессе роста от среднего значения для взрослых.

Обсуждение

Целью данного обзора было предложить объяснение того, как BMR/кг снижается по мере увеличения массы тела. Это снижение, независимо от его причин, имеет биологическое преимущество, заключающееся в уменьшении производства телом тепла по мере снижения соотношения поверхности тела к его объему. Факторы, ответственные за это снижение, варьируются у разных видов. В процессе роста внутри одного вида основным фактором является более медленный рост органов с высокой теплопродукцией по сравнению с поддерживающими структурами.

Мышцы обычно считаются основным источником тепла или метаболической активности в организме. Они, безусловно, являются самым крупным органом, производящим тепло, и основным потенциальным источником тепла при воздействии на животное или человека холода или физической нагрузки. Однако представленные данные свидетельствуют о том, что мышцы не являются основным источником производства тепла в состоянии покоя. Их относительная незначительность как источника базальной метаболической энергии очевидна в модели роста как у людей [43], так и у крыс [9]. У обоих видов масса мышц составляет 25 % от массы тела вскоре после рождения, когда BMR/кг высок; у взрослых она составляет 40 % от массы тела, что в 1,7 раза больше, чем в младенчестве. BMR/кг у взрослого человека составляет 0,5 от BMR/кг у младенца и 0,4 от BMR/кг у молодой крысы.

Данные о скорости роста отдельных органов и площади поверхности, нанесенные на логарифмические графики в зависимости от массы тела (рис. 7), указывают на некоторые сложности, с которыми сталкивается врач, лечащий растущего ребенка. Подходящий эталон для дозировки лекарств может быть более тесно связан с размером или функцией органов, чем с массой тела или площадью поверхности. Некоторые из этих проблем были решены эмпирически, но такой подход может быть рискованным, поскольку медицина начинает иметь дело с анефрическими пациентами или все более мелкими недоношенными младенцами с очень разным составом тела. Надеемся, что дальнейшие исследования в этой области позволят разработать более точный инструмент для прогнозирования потенциальной метаболической функции и расчета дозировки лекарств в зависимости от возраста и размера. В прошлом часть трудностей в определении взаимосвязи между метаболической скоростью и размером тела могла бы быть устранена, если бы проводилось различие между межвидовыми и внутривидовыми различиями, взрослыми животными одного вида разного размера и состава, а также растущими животными с характерными изменениями состава тела в процессе роста. Площадь поверхности является лучшим эталоном для BMR, чем масса тела, среди разных видов, охватывающих широкий диапазон размеров тела, но еще лучшим эталоном является масса тела в степени 0,75.

Неудивительно, что формула Клейбера , которая наилучшим образом подходит для диапазона весов от 0,022 до 4000 кг, не столь точна при применении к людям в процессе роста от 3,5 до 70 кг. Некоторые из особых причин этого были прекрасно обобщены Броди [8]. Неизвестное, но очевидное биологическое преимущество специфической взаимосвязи BMR с массой тела, которая определяется формулой Клейбера у животных в диапазоне весов почти в 200 000 раз, не обязательно столь строго применимо в 20-кратном диапазоне весов, охватываемом ростом человека. Математика здесь имеет другой порядок величин.

Этот момент, пожалуй, наиболее ясно иллюстрируется наблюдениями, связывающими потребление кислорода с размером тела у младенцев. Синклер и Сильверман [44] наблюдали, что потребление кислорода/кг увеличивается по мере увеличения размера тела у младенцев с весом от 1 до 3 кг. Они также отметили, что потребление кислорода/кг было выше у младенцев, «маленьких для срока», чем у недоношенных младенцев того же размера. Они пришли к выводу, что метаболическая масса в этот период роста увеличивается быстрее, чем размер тела, вероятно, из-за относительной потери внеклеточной жидкости. Синклер, Скопс и Сильверман [45] позже продемонстрировали, что «скорость потребления кислорода в состоянии покоя оказалась довольно постоянной по отношению к массе клеток тела», которая, в свою очередь, увеличивалась относительно быстрее, чем размер тела. BMR/кг в этой группе варьировался меньше, чем BMR/м² или , но BMR/кг активной клеточной массы (включая жир) варьировался наименее.

Центральная роль внутренних органов по сравнению с мышцами в определении BMR навела нас на мысль, что может быть полезно рассматривать клеточную массу как состоящую из двух относительно отдельных компонентов: органов и мышц. Они имеют разные скорости роста и различные метаболические скорости. Влияние состава тела на BMR может быть проиллюстрировано недавним исследованием [30], в котором у детей с ацианотическими врожденными пороками сердца был обнаружен более высокий BMR/кг по сравнению с нормальными детьми того же возраста. Авторы описали это как пример гиперметаболизма. Альтернативное объяснение, предложенное на основе этих исследований, заключается в том, что у этих детей наблюдался относительно слабый рост, особенно мышц и поддерживающих структур; следовательно, внутренние органы с высоким OMR составляли относительно большую долю массы тела. Эти более высокие показатели частично объясняют более высокий BMR/кг общей массы тела. У младенцев в процессе восстановления после задержки роста по различным причинам [28] BMR, рассчитанный относительно роста или идеального веса для роста, был нормальным, но был высоким при расчете относительно фактического веса, то есть BMR/кг. Поскольку фактический вес, а не рост или идеальный вес определял метаболическую скорость, его высокое значение может быть связано с различиями в составе тела, а не с различиями в клеточном метаболизме. Аналогичное наблюдение [34] у младенцев, восстанавливающихся после голодания, было упомянуто ранее (см. часть 2). Еще более очевидный пример можно найти при ожирении [17], где измерение размера внутренних органов в качестве эталона для BMR могло бы стать интересной проверкой гипотезы о том, что BMR у людей с ожирением отличается.

В заключение мы считаем, что BMR в процессе нормального роста лучше всего соответствует эмпирической кривой наблюдаемых данных в зависимости от размера тела, чем площади поверхности или . Возможно, более важным выводом из этих исследований является необходимость связывать BMR с показателем массы внутренних органов, когда она отклоняется от нормы, и использовать этот эталон для проверки того, изменена ли базальная метаболическая скорость на клеточном уровне или она просто отражает измененное соотношение массы внутренних органов к общему размеру тела. Такое разделение может быть ценным при изучении заболеваний, связанных с недоеданием, а также при исследовании недоношенных и «маленьких для срока» младенцев, где оценка энергетического метаболизма является центральным вопросом.

References and Notes

1. ASGHOFF, J.: in SMITH, R.E. and HOYER, D.J.: Metabolism and cellular function in cold acclimation. Physiol.Rev. 42: 60 (1962).

2. BENEDICT, F.G. and TALBOT, F.B.: Metabolism and growth from birth to puberty, Carnegie Inst. Wash. Pub. 302 (1921).

3. BLANK, H.: Tiergröße und Stoffwechsel. Pflug. Arch.ges.Physiol. 234: 310 (1934).

4. BOOTHBY, W.M. and SANDIFORD, I.: Summary of basal metabolism data on 8,614 subjects with special reference to normal standards for estimating basal metabolic rate. J.biol.Chem. 54: 783 (1922).

5. BOYD, E.: Outline of physical growth and development (Burgess, Minnesota 1942).

6. BRAUER, R.W.: Liver circulation and function. Physiol.Rev. 43: 115 (1963).

7. BRODY, S. and PROCTER, R.C.: Growth and development with special reference to domestic animals. XXIII. Relation between basal metabolism and mature body weight in different species of mammals. Univ. Mo.Agr.Exp.Sta.Res.Bull. 166: 89 (1932).

8. BRODY, S.: Bioenergetics and growth, with special reference to the efficiency complex in domestic animals (Reinhold, New York 1945).

9. CHEEK, D.B.; POWELL, G.K. and SCOTT, R.E.: Growth of muscle mass to skeletal collagen in the rat. I. Normal growth. Johns Hopk.Hosp.Bull. 116: 378 (1965).

10. COPPOLETTA, J.M. and WOHLBACH, S.B.: Body length and organ weights of infants and children, study of body length and normal weights of more important vital organs of body between birth and 12 years of age. Amer.J.Path. 9: 55 (1933).

11. CROSLEY, A.P.; CASTILLO, C. and ROWE, G.G.: The relationship of renal oxygen consumption to renal function and weight in individuals with normal and diseased kidneys. J.clin.Invest. 40: 836 (1961).

12. DAVIES, M.: On body size and tissue respiration J.cell.comp.Physiol. 57: 135 (1961).

13. DUBOIS, R. and DUBOIS, E.F.: The measurement of the surface area of man. Arch.intern.Med. 15: 868 (1915).

14. GEPHART, F.C. and DUBOIS, E.G.: Clinical calorimetry. X. The determination of the basal metabolism of normal men and the effect of food. Arch. intern.Med. 15: 835 (1915).

15. GRAFF, E.; REINWEIN, H. and SINGER, V.: Studien über Gewebsatmung. II. Die Atmung der überlebenden Warmblüterorgane. Biochem.Z. 165: 102 (1935).

16. HARRIS, J.A. and BENEDICT, F.G.: A biometric study of human basal metabolism in man (Carnegie Inst., Wash. Pub. 279, 1919).

17. HEALD, F.P.: Basal oxygen consumption in the obese adolescent. J.Pediat. 61: 327 (1962).

18. HOLLIDAY, M.A. and EGAN, T.J.: Renal function in man, dog and rat. Nature (Lond.) 193: 748 (1962).

19. HOLLIDAY, M.A. and SEGAR, W.E.: Maintenance need for water in parenteral fluid therapy. Pediatrics 19: 823 (1957).

20. KESTNER, O.: Metabolism and size of organs. J. Physiol. 87: 39 (1936).

21. KETY, S.S. and SCHMITT, C.F.: Nitrous oxide method for quantitative determination of cerebral blood flow in man: theory, procedure and normal values. J.clin.Invest. 27: 476 (1948).

22. KLEEMAN, C.R. and MAXWELL, M.H.: Disorders of fluid and electrolyte metabolism (McGraw Hill, New York 1962).

23. KLEIBER, M.: Body size and metabolism. Hilgardia 6: 315 (1932).

24. KLEIBER, M.: Body size and metabolic rate. Physiol. Rev. 27: 511 (1947).

25. KLEIBER, M.: The fire of life, an introduction to animal energetics (John Wiley and Sons, New York 1961).

26. KLEIBER, M.: Body size and metabolism of liver slices in vitro. Proc.Soc.exp.Biol. (N.Y.) 48: 419 (1941).

27. KREBS, H.A.: Body size and tissue respiration. Biochem.Biophys.Acta 4: 249 (1950).

28. KRIEGER, L.: The energy metabolism in infants with growth failure due to maternal deprivation, undernutrition or causes unknown. Metabolic rate calculated from the insensible loss of weight. Pediatrics 38: 63 (1966).

29. LEE, M.O.: Determination of surface area of white rats with its application to expression of metabolic results. Amer.J.Physiol. 89: 24 (1929).

30. LEES, M.H.; BRISTOW, J.D.; GRUSWOLD, H.E. and OLMSTED, R.W.: Relative hypermetabolism in infants with congenital heart disease and undernutrition. Pediatrics 36: 183 (1965).

31. LASSEN, N.A.; MUNCK, O. and TRAYSTEN, J.H.: Oxygen consumption and sodium reabsorption in the kidney, Acta physiol.scand. 51: 371 (1961).

32. LEWIS, R.C.; DUVAL, A.M. and ILTIF, A.: Standards for basal metabolism of children from 2 to 15 years of age, inclusive. J. Pediat. 23: 1 (1943).

33. MILLER, A.T., Jr. and BUTTI, C.S.: Lean body mass as a metabolic reference standard. J.appl. Physiol. 5: 311 (1953).

34. MONTGOMERY, R.D.: Changes in the basal metabolic rate of the malnourished infant and their relation to body composition. J.clin.Invest. 41: 1653 (1963).

35. MOUREK, J.: The effect of glucose and age on the in vitro oxygen consumption of the rat brain. Physiol. bohemoslov. 14: 79 (1965).

36. NEW, M.; McNAMARA, H. and KRETCHMER, N.: Accumulation of para-aminohippurate by slices of kidney from rabbits of various ages. Proc.Soc.exp. Biol. (N.Y.) 102: 558 (1959).

37. POTTER, D.; SAKAI, T.; JARRAH, A.; BEARD, S.; MATES, J.; HARRAH, J. and HOLLIDAY, M.A.: The relation of kidney function to kidney size during growth in rats (in preparation).

38. RICHER, C.: La chaleur animale. Bibliothèque Scientifique Internationale (Felix Alcan, Paris 1889).

39. ROWE, G.G.; CASTILLO, C.A.; MAXWELL, G.M. and CRUMPTON, C.W.: Comparison of systemic and coronary hemodynamics in the normal human male and female, Circulat.Res. 7: 728 (1959).

40. RUBIN, M.; BRUCE, E. and RAPOPORT, M.: Maturation of renal function in childhood, clearance studies. J.clin.Invest. 28: 1144 (1949).

41. RUBNER, M.: in KROGH, A.: The respiratory exchange of animals and man, p.133 (Longmans, New York 1916).

42. SARRUS et RANFAUX: Mémoire adressé à l’Académie Royale. Bull.Acad.roy.Méd.Belg. 3: 1094 (1839); in KLEIBER, M.: Fire of life (John Wiley and Sons, New York 1961).

43. SHORT, A.T.: Mineral metabolism. Monograph series No.82 (Reinhold New York 1939).

44. SINCLAIR, J. and SILVERMAN, W.A.: Intrauterine growth in active tissue mass of the human fetus, with particular reference to the undergrown baby. Pediatrics 38: 48 (1966).

45. SINCLAIR, J.C.; SCOPES, J.W. and SILVERMAN, W.A.: Metabolic reference standards for the neonate. J.Pediat.69: 910 (1966).

46. TERRONNE, E.F. et ROCHE, J.: Production calorique et respiration des tissus in vitro chez des homéothermes. Acad.Sci.compt.rend. 120: 225 (1925).

47. THURAU, K.: Renal Na-reabsorption and O₂-uptake in dogs during hypoxia and hydrochloro-thiazide infusion. Proc.Soc.exp.Biol. (N.Y.) 106: 714 (1961).

48. VOTT, E.: Über die Grösse des Energiedecarles der Tiere im Hungerzustande. Z.Biol. 23: 113 (1901).

49. VON BERTALANFFY, L. and PIROZYNSKI, J.: Tissue respiration and body size. Science 113: 599 (1951).

50. WEDOWOOD, R.J.; NASS, D.E.; KLIMAS, J.A.; KLEEMAN, C.R. and QUINN, M.: Relationship of body composition to basal metabolic rate of normal man. J.appl.Physiol. 6: 317 (1953).

Notes:

51. Supported by the following Grants: National Institutes of Health Training Grant I-TI-HD-182-01 and Research Grant AM 11316-01, as well as General Support Grant 5-No.1-FR5467-02.

52. Supported by San Joaquin County Heart Association, at Children’s Hospital Medical Center, Oakland, Cal.

53. The authors wish to express their gratitude to Miss Jean Harrah for valuable assistance and to Mrs. Anne Schmid and Suzanne Holliday for valuable manuscript assistance.

54. Holliday, M.A., M.D., Department of Pediatrics, University of California, San Francisco Medical Center, San Francisco, Cal. 94122 (USA).