Привет! Меня зовут Катя Шемякинская, я научный коммуникатор и автор FemTech Force. Мы пишем о последних исследованиях в сфере женского здоровья. Одна из «горячих» тем — менопауза. В этот период женщины не только теряют фертильность, но и получают кучу проблем со здоровьем. Ученые работают над несколькими способами отодвинуть менопаузу, и один из вариантов — криоконсервация ткани яичников. Рассказываю, что это такое, чем отличается от заморозки яйцеклеток и как технология развивалась с момента первых экспериментов.
Почему яичники — не только про фертильность
Яичники начинают стареть раньше других органов в теле женщины. Этот процесс в основном проявляется в снижении количества и качества ооцитов (яйцеклеток). При рождении в каждом яичнике содержится 2 млн фолликулов — крошечных заполненных жидкостью мешочков, в которых находятся ооциты. Но их запас, так называемый овариальный резерв, тут же начинает сокращаться. К периоду полового созревания остается лишь около 400 000 фолликулов, к 38 годам — 25 000, к наступлению менопаузы — 1000.
В результате фертильность у женщин начинает снижаться уже к 35 годам. В этом плане люди уникальны — большинство млекопитающих сохраняют способность к размножению до конца жизни. Естественная менопауза встречается только у человека и некоторых видов китов. Этот период называют «черным ящиком» — ученые точно не знают, для чего он нужен.
Но зато знают о его последствиях для здоровья. Дело в том, что яичники не только отвечают за репродукцию, но и вырабатывают важные гормоны — эстроген и прогестерон.
Эстроген снижает кровяное давление и предотвращает образование тромбов, расширяя кровеносные сосуды и делая их стенки гладкими и скользкими. Он также является нейропротектором — эстрогеновые рецепторы в мозге влияют на развитие и рост нервных клеток, воспалительные процессы, обмен холестерина, работу связей между нейронами и поведение человека. В опорно-двигательном аппарате эстроген помогает наращивать и восстанавливать мышцы, а также поддерживать кости.
Яичники и мозг взаимодействуют через гормональную обратную связь: эстроген и прогестерон проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер и связываются с рецепторами в гиппокампе, префронтальной коре и лимбической системе. Это влияет на память, внимание и когнитивные процессы.
Гормональное «выключение» при менопаузе вызывает много проблем: кости становятся хрупкими, замедляется обмен веществ, повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, инсульта и деменции. При этом более поздняя менопауза увеличивает вероятность дожить до 90 лет.
Что такое криоконсервация ткани яичников
Это метод, при котором небольшую часть яичников удаляют, замораживают и хранят при очень низких температурах, чтобы в будущем пересадить обратно.
Не стоит путать с заморозкой яйцеклеток, которая сохраняет только сами ооциты для будущего оплодотворения. При криоконсервации ткани яичников сохраняются не только яйцеклетки, но и гормональная функция органа — это помогает вернуть менструальный цикл и возможность зачатия без ЭКО.
Сейчас процедура назначается женщинам, которым предстоит химио- или радиотерапия при онкологических заболеваниях. Это позволяет сохранить функцию яичников после агрессивного лечения.
Однако в будущем, по мнению врачей и ученых, этот метод сможет применяться для того, чтобы отложить или даже отменить менопаузу
Как происходит заморозка ткани яичника
Забор ткани
Под общим наркозом проводится малоинвазивная операция — лапароскопия. Через небольшие разрезы в брюшной полости хирург удаляет корковый слой яичника, содержащий незрелые яйцеклетки. Это амбулаторная операция, и пациентка может вернуться домой в тот же день.
Заморозка
После изъятия ткань направляют в лабораторию для подготовки к заморозке. Ее нарезают на тонкие фрагменты (10 мм х 10 мм) и обрабатывают криопротекторами — веществами, предотвращающими образование кристаллов льда, которые могут повредить клетки. Существуют два основных метода заморозки:
Медленное замораживание — традиционный способ, при котором ткань постепенно охлаждается до температуры от –35°C до –130°C в программируемом морозильнике. После этого образцы погружают в жидкий азот.
Витрификация — более быстрый вариант. Ткань помещают в высококонцентрированные криопротекторы — диметилсульфоксид, глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль. Затем образцы резко охлаждают, в результате чего они переходят в стекловидное, аморфное состояние без образования льда.
Хранение
Замороженные образцы хранятся в резервуарах с жидким азотом при температуре –196 °C. В таком состоянии ткань может находиться долго — пока женщина не будет готова к трансплантации. Описаны случаи, когда криоконсервированная ткань яичника хранилась 18 лет без потери жизнеспособности.
Трансплантация
Когда пациентка решает восстановить фертильность или гормональную функцию, ткань размораживают и пересаживают обратно в организм. Есть два вида трансплантации:
Ортотопическая — возвращение ткани в область таза, рядом с оставшимся яичником. Это позволяет зачать ребенка естественным путем.
Гетеротопическая — пересадка в другое место, отличное от естественного положения яичника, например, в предплечье или брюшную стенку. Такой метод используется реже и, как правило, в тех случаях, когда ортотопическая трансплантация невозможна.
1950–1990: первые опыты на животных
Ученые впервые попытались заморозить ткань яичников в середине прошлого века. Подопытными стали крысы. Тогда технология была несовершенной — не хватало криопротекторов и методик заморозки. До 1970-х годов единственным доступным криопротектором был глицерин, который использовался для заморозки спермы. Для яичников он не подошёл — после разморозки сохранялось лишь 10% фолликулов. Прорыв случился в 1970-х, когда появились новые защитные растворы: пропандиол, этиленгликоль и диметилсульфоксид (ДМСО).
В те же годы ученые пробовали пересаживать целые яичники и восстанавливать их кровоснабжение. Но для сохранения фертильности этот метод не годился. Целый орган с сосудами заморозить технически невозможно даже в наше время. К тому же, эксперименты на кроликах и свиньях показали высокий риск осложнений — тромбоза и спаек. Последующие исследования с замороженными яичниками овец тоже не дали хороших результатов.
1990–1996: от животных к человеку
В 1990-х годах исследования по замораживанию и пересадке ткани яичников возобновились с использованием современных криопротекторов. Эксперименты на грызунах показали: даже небольшие фрагменты коркового слоя яичника восстанавливают эндокринную функцию и фертильность.
В 1994 году после пересадки замороженной ткани с применением ДМСО удалось добиться первой беременности у овцы. Тонкие полоски ткани восстанавливали кровоснабжение и поддерживали рост фолликулов, что устраняло необходимость в пересадке целого органа.
После успешных экспериментов на животных ученые перешли к работе с человеческой тканью. В 1996 году было доказано, что человеческие фолликулы хорошо сохраняются при заморозке с использованием ДМСО и пропандиола с сахарозой. После разморозки фолликулы вырабатывали женский половой гормон эстрадиол в течение полугода.
1996-2000: первая трансплантация
В 1997 году ученые получили первое в США разрешение на криоконсервацию и трансплантацию ткани яичников у пациенток с онкозаболеваниями. А в 1999 году биолог Кутлук Октай провел первую в мире операцию по пересадке. У пациентки не осталось яичника, поэтому ткань разместили в брюшной полости (та самая гетеротопическая трансплантация, о которой писала выше). Через 15 недель начался рост фолликулов и овуляция — трансплантат был жизнеспособным как минимум шесть месяцев.
2004–2005: первые беременности
В 2004 году команда бельгийского репродуктолога Жака Доннеса сообщила о первом в мире случае рождения ребенка после аутотрансплантации ранее замороженной ткани яичников. Но позже этот случай вызвал споры. У пациентки до операции сохранялись признаки овуляции. Это значит, что зачатие могло произойти естественным путем — без участия трансплантата.
В 2005 году профессор Самуэль Мейров и его коллеги описали более убедительный случай. Криоконсервированную ткань яичников трансплантировали женщине с преждевременной менопаузой после химиотерапии. Через восемь месяцев функция органа восстановилась, и пациентка забеременела с помощью ЭКО. Ребенок родился здоровым.
С 2005 по настоящее время
Более 200 детей по всему миру родились с помощью криоконсервации и трансплантации ткани яичников. А в 2020 году процедуру криоконсервации ткани яичников перестали считать экспериментальной.
Новое применение: отсрочка менопаузы
Сейчас метод используется в основном для пациенток с онкологией — чтобы сохранить фертильность перед агрессивным лечением. Но недавно ученые, в частности, Кутлук Октай (который первым в 1999 году провел трансплантацию замороженной ткани яичника), предлагают пойти дальше. Они рассматривают криоконсервацию ткани яичников как форму биохакинга — способ отсрочить менопаузу. По мнению Октая, пора перестать считать её неизбежной: заморозка фрагментов яичника может отодвинуть или даже предотвратить этот процесс.
И это не единственный вариант. Одна из стратегий, которую сейчас тестируют на пациентках, — использование низких доз рапамицина. Это иммунодепрессант, который предотвращает отторжение органов при трансплантации. Лекарство замедляет старение яичников, воздействуя на особый белок в клетках. Возможный эффект — отсрочка менопаузы на ~7 лет.
Тем временем стартап Gameto тестируют на животных клетки, выращенные из стволовых, которые могут поддерживать работу яичников. А компания Celmatix разрабатывает препарат, способный замедлить сокращение запаса яйцеклеток.
Также исследуются сенолитики — вещества, которые помогают удалять из организма старые, «изношенные» клетки.
Наконец, ученые изучают соединения, повышающие энергетический обмен в клетках, и возможности восстановления ткани яичников с помощью стволовых клеток.
А минусы будут?
Не все разделяют мнение, что отсрочка менопаузы однозначно принесет женщине пользу. Например, более длительное воздействие эстрогена может немного повысить риск развития рака груди и эндометрия. В любом случае, эта научная область на стыке фертильности и борьбы со старением пока только набирает обороты, и еще многое предстоит узнать.
Текст подготовила: Екатерина Шемякинская
