Мы довольно долго изучали азелаиновую кислоту. Сначала как любопытную молекулу, потом — как инструмент для конкретных случаев (акне и постакне, розацеа, гиперпигментация). Она, конечно, не панацея, но это редкий случай, когда одна молекула работает сразу по нескольким фронтам: и с воспалением, и с ороговением, и с тоном кожи.
Но есть две вещи, за которые мы зацепились особенно крепко.
Первая: резистентность к азелаиновой кислоте у бактерий развивается значительно реже, чем к антибиотикам. Это принципиально важно, потому что Cutibacterium acnes любит переходить в суперустойчивые штаммы.
Вторая: она умудряется избирательно тормозить гиперактивные меланоциты (те, которые штампуют пигмент в пятнах), почти не трогая нормальные клетки рядом. Обычно такая избирательность требует специфических рецепторов или сложных сигнальных путей, а тут — дикарбоновая кислота с девятью атомами углерода, простейшая структура, а эвоно как.
Начнём с базы.
От половины до почти 90% людей остаются после акне с красными эритемами или коричневой пигментацией на месяцы и годы. Не смертельно, но самооценку и качество жизни портит. То есть акне, розацеа, мелазма и постакне-пятна — это реальная медпроблема, но с методами решения не всё радужно.
С пигментацией отдельный прикол.
Гидрохинон (золотой стандарт в косметологии) при длительном применении токсичен и в ряде стран запрещён. Ретиноиды эффективны, но сушат и раздражают так, что пациенты ч��сто бросают курс. Кислоты снимают только верхний слой, не трогая процесс меланогенеза в глубине. При активном акне и тёмной коже (фототипы IV–VI) растут риски поствоспалительной гиперпигментации.
И вот тут на сцену выходит азелаиновая кислота. Она и швец, и жнец и далее по тексту. Вещество с широким спектром: противовоспалительное, антибактериальное, осветляющее и нормализующее ороговение.
Кстати, важный момент: азелаиновая кислота — один из немногих активов, разрешённых при беременности и кормлении. В отличие от ретиноидов, которые в этот период — табу.
Механизм первый: закисление изнутри
Азелаиновая кислота хитро подавляет рост бактерий, и ключевое — к ней практически не вырабатывается резистентность. Она работает как тихий диверсант: не стучит в дверь бактерии и не спорит с мембраной, а проходит внутрь через ионные транспортеры. Это жизненно важные для метаболизма белки, и отключить их — идея формата «назло бабушке отморожу уши».
Оказавшись внутри, она делает простую, но разрушительную вещь — понижает pH. Чем кислее становится среда, тем охотнее бактерия втягивает ещё кислоту.
Выглядит примерно так:
Дальше начинается метаболический Армагеддон. Кислотность рушит протонный градиент — напряжение на мембране, благодаря которому клетки вырабатывают энергию. Азелаиновая кислота вмешивается сразу в два контура.
В дыхательной цепи она бьёт по NADH-дегидрогеназе, сукцинатдегидрогеназе и убихинон-цитохром-с-оксидоредуктазе. То есть ломает энергетический обмен. В результате клетки получают меньше топлива, и гиперактивные процессы (воспаление, избыточная пигментация и работа сальных желёз) затормаживаются.
В анаэробном режиме она блокирует гексокиназу, тот самый фермент, который запускает переработку глюкозы. Без него углеводы как бы есть, но как бы и нет. Через пару таких циклов клетка остаётся без аденозинтрифосфорной кислоты, без сил и без шансов.
Но это ещё не всё.
Есть третий ход — удар по тиоредоксинредуктазе (TR). Это часть системы, которая обслуживает производство строительных блоков ДНК. Азелаиновая кислота сбивает TR, и в результате рибонуклеотидредуктазы остаются без электронов. Нет дезоксирибонуклеотидов — нет деления клетки. Нет ножек — нет мультиков.
Секрет устойчивости азелаиновой кислоты как раз в этом: она не ищет уникальные уязвимости, не охотится за одним белком, который можно изменить мутацией. Она рушит сразу несколько базовых процессов: дыхание, питание, деление. Чтобы выжить, бактерии пришлось бы переписать саму физиологию и эволюционировать в организм, который не дышит и не ест.
Отсюда и широта действия.
Она одинаково спокойно работает против Staphylococcus aureus, S. hominis, E. coli, разных Propionibacterium, Pseudomonas, а заодно бьёт по грибкам: например, Trichophyton rubrum останавливается на концентрации ~0,56%, а Candida сдаётся на 4%.
Поэтому иссл��дователи не стесняются формулировок: по спектру и надёжности азелаиновая кислота ближе к антисептикам, чем к антибиотикам, только без сценария «мы решали проблему, а теперь у нас получилась проблема проблемнее исходной проблемы».
Механизм второй: избирательная токсичность
Азелаиновая кислота умеет осветлять пятна точечно, почти не задевая здоровую кожу рядом. Главный персонаж здесь — тирозиназа. Это фермент, с которого начинается путь к меланину: он превращает обычный аминокислотный кирпичик (тирозин) в пигмент.
И кислота мешает этому двумя способами.
Первый — прямой, конкурентное ингибирование. У тирозиназы есть активный центр — место для стыковки с тирозином. Азелаиновая кислота занимает это место своей карбоксилатной группой. Реакция стоп, пигмент не образуется.
Второй путь — окольный. Внутри клетки есть тиоредоксиновая система — встроенный балансировщик, который решает, когда синтезировать больше меланина, а когда тормозить. Когда появляется азелаиновая кислота, она частично берёт на себя утилизацию свободных радикалов, и в ответ система отклоняет сигналы в сторону торможения пигмента. Получается больше естественного тормоза для тирозиназы и меньше условий для активной пигментации. Бонусом она снижает активность белков, которые обычно помогают собирать меланин.
А теперь — почему это выборочно.
Клетки на пятнах (или опухолево измененные в экспериментах) — не такие, как здоровые. У них повышенная проницаемость, мембраны дырявее, метаболизм работает нервно. Азелаиновая кислота туда охотно и быстро заходит, подавляет синтез ДНК и повреждает митохондрии. В итоге клетка теряет способность активно жить и делиться. Нормальные клетки собраны прочнее, и при тех же концентрациях кислота просто не успевает нанести серьёзный урон. То есть эффект возникает там, где и нужен: пятна светлеют, а здоровая кожа остаётся при своём. Это принципиально отличает азелаиновую кислоту от того же гидрохинона, который бьёт в том числе и своих, чтобы чужие боялись.
Механизм третий: молекулярное отключение воспаления
Воспаление при акне и розацеа — это цепная реакция сигналов, которая заставляет клетки штамповать цитокины, звать иммунные армии и иногда, в запале, устраивать френдли фаер.
Азелаиновая кислота вмешивается точечно в ключевые узлы.
Первый узел — NF-κB. Это транскрипционный фактор, что-то вроде главного переключателя воспаления. Кислота мешает ему добраться до ядра клетки. Чем меньше NF-κB в ядре, тем меньше чтения воспалительных генов, тем меньше цитокинов.
Второй узел — PPAR-γ. Это, наоборот, антивоспалительный регулятор. Кислота этот рецептор включает, усиливая естественное торможение воспаления. Получается двойной удар: и воспалительные пути глушатся, и противовоспалительные усиливаются.
Третий узел — порочный круг из калликреина-5 (KLK5) и катхелицидина (LL-37), особенно актуальный при розацеа. KLK5 — фермент-ножницы, который превращает неактивный катхелицидин в LL-37. LL-37 множит энтропию хаоса, тянет нейтрофилы в очаг, раскачивает воспаление. Чем больше KLK5, тем больше LL-37 и ещё больше KLK5. Кислота снижает активность KLK5 и экспрессию гена CAMP, который кодирует LL-37.
И разрывает порочный круг, возвращая всех участников тусовки в коридор физиологических значений. Особенно важно при розацеа: там именно этот цикл KLK5–LL-37 раскручивает воспаление до хронического.
Механизм четвёртый: нормализация ороговения и контроль сальных желёз
Гиперкератоз — это когда роговой слой кожи утолщается, потому что клетки делятся слишком быстро и слущиваются неправильно. Именно так появляются комедоны, чёрные точки и закупорка пор. Азелаиновая кислота здесь ведёт себя как регулировщик.
Она останавливает кератиноциты в фазе покоя (G0). Механика проста: кислота блокирует митохондрии, падает производство энергии, а без ATP рецептор фактора роста фибробластов 2b (FGFR2b) не запускает сигналы деления. Клетки замедляют размножение, роговой слой перестаёт утолщаться. В более зрелых слоях эпидермиса кислота снижает количество филаггрина — белка, который склеивает кератиновые нити. Меньше склеивания — клетки легче отшелушиваются. Параллельно увеличиваются ламеллярные тельца, которые выбрасывают липиды между роговыми клетками. Результат: барьер кожи работает лучше, отшелушивание идёт ровнее, и поры остаются чистыми.
Что касается сальных желёз: кислота замедляет созревание себоцитов — клеток, производящих сало, которое свисало. Механизм тот же: блокировка митохондрий, меньше энергии, торможение сигнального пути PI3K/Akt, который регулирует липогенез.
Механизм пятый: обезвреживание свободных радикалов
Азелаиновая кислота умеет обезвреживать активные формы кислорода (ROS), которые нейтрофилы выпускают в ответ на воспаление. По сути, она работает как природный антиоксидант — утилизирует опасные молекулы ещё до того, как они начнут разрушать клетки и усиливать воспаление.
ROS в коже образуются через NADPH-оксидазу, фермент на мембране нейтрофилов. Кислота подавляет этот фермент даже в низких концентрациях. Особенно важно обезвреживание гидроксильного радикала — самой агрессивной формы кислорода. Он участвует в процессах перекисного окисления липидов, которые подстёгивают воспаление. Кстати, вспомним LL-37, который множит энтропию хаоса. Он вдобавок обычно стимулирует образование ROS. Так как кислота снижает активность LL-37, то количество радикалов падает ещё больше.
Получается тройной эффект: кислота блокирует фермент, обезвреживает уже образовавшиеся ROS и уменьшает сигналы, запускающие их образование.
Механизм шестой: борьба с андрогенами
Есть ещё один узел, в который вписывается азелаиновая кислота — 5-альфа-редуктаза. Это фермент, который превращает тестостерон в более активный, агрессивный и шальной дигидротестостерон (ДГТ). На коже ДГТ делает две вещи: заставляет сальные железы работать выше нормы, миниатюризирует волосяные фолликулы — волос истончается, слабнет и в итоге сдаётся (кстати вот наш пост про переход на лысую сторону).
Кислота мешает этому превращению. Она занимает участок, куда обычно присаживается ко-фактор NADPH, и фермент не доводит реакцию до конца. Не становится NADPH, не работает редуктаза, не образуется ДГТ. Меньше ДГТ, меньше стимуляции сальных желёз, меньше риск закупорки и воспаления.
С волосами история похожая. В одном из исследований комбинация миноксидил 5% + азелаиновая кислота 1,5% + третиноин 0,01% работала лучше, чем просто миноксидил. Логика понятная: миноксидил пытается разогнать рост, кислота снимает часть гормонального пресса.
Фолликулы получают шанс не сдаваться.
Тайский эксперимент с постакне-пятнами
Тайские дерматологи собрали 72 человека с лёгким и умеренным акне, эритемами и пигментацией в качестве памятников прошлым прыщам. Половину намазали гелем 15% азелаиновой кислоты, половину — плацебо. Никаких других средств: только защита от солнца, курс — 12 недель. Исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, то есть ни пациенты, ни врачи не знали, кто получает настоящий препарат, а кто пустышку. В итоге 12 человек соскочили по разным причинам, но у каждой группы осталось по 30 человек, средний возраст 22–23 года, кожа у большинства третьего типа по Фитцпатрику, склонная к пигментации.
Пациентов проверяли четыре раза: в начале, через 4, 8 и 12 недель. Замеры делали серьёзные: дерматоскоп увеличивал кожу, система VISIA анализировала фото, индекс PAHPI давал числовую оценку пятен, Mexameter измерял меланин и гемоглобин, колориметр — светлоту кожи, корнеометр — влажность рогового слоя, тюаметр — трансэпидермальную потерю воды, себуметр — жирность кожи, а опросник DLQI показывал, насколько пятна мешают жить.
К концу 12 недель кожа в группе азелаиновой кислоты вздохнула с облегчением: эритемы стали бледнее и меньше, количество сократилось до минимума, а общий индекс PAHPI упал почти вдвое. Пигментация тоже сдала позиции: интенсивность цвета упала наполовину, размер и количество уменьшились, меланин снизился, пятна заметно посветлели. Физиология кожи не пострадала. Влажность рогового слоя повысилась на четверть, трансэпидермальная потеря воды осталась стабильной, барьер цел, жирность снизилась — меньше питания для бактерий, меньше риск новых воспалений. Качество жизни участников выросло: индекс DLQI упал с умеренного до минимального.
Польские эксперименты с липосомами
Поляки взялись за другую головную боль: азелаиновая кислота работает, но плохо проникает в кожу и раздражает при высоких концентрациях. Более того, при тех же высоких концентрациях часто страдает текстура: средства становятся мучнистыми, зернистыми, ложатся на кожу катышками. Это одна из причин, почему есть соблазн бросить курс.
В общем, вопрос был простой: можно ли упаковать её так, чтобы доставить больше вещества в нужные слои, используя меньше концентрации?
Для эксперимента сравнили липосомальный гель и стандартные кремовые формы.
Проверяли проницаемость через диффузионную камеру Франца — устройство, где через кусочек кожи пропускают вещество и замеряют, сколько прошло и где осело. Это стандартная методика, которая позволяет сравнивать, как разные формулы ведут себя на одной и той же коже. Используют человеческую или животную кожу, иногда синтетические мембраны.
Через определённые промежутки времени роговой слой снимали, растворяли и измеряли концентрацию кислоты методом ВЭЖХ — высокоэффективной жидкостной хроматографии. Липосомальный гель показал значительно более высокую концентрацию по сравнению со стандартным кремом. Для липогеля 10% зафиксировали аккумуляцию 187,5 µg/cm², и это при том, что концентрация активного вещества в формуле ниже, чем в обычных кремах (15–20%).
Причём формула не просто лучше проникает, она ещё и лучше высвобождает актив из основы. То есть не лежит мёртвым грузом на поверхности. Бонус: сам по себе липогель проявил антимикробную активность в тесте на консервацию (in vitro antimicrobial preservation test), консерванты почти не понадобились. Меньше добавок — легче для чувствительной кожи.
Липосомы — это микроскопические пузырьки из фосфолипидов. Внутри пузырька вода, в стенке жир. Они упаковывают активное вещество, защищают его от разрушения, контролируют высвобождение, продлевают эффект и при этом безопасны и биосовместимы. Липосомы легко проходят через роговой слой, сливаясь с клеточными мембранами, и доставляют кислоту прямо туда, где она нужна (но где её не ждут).
Получился технологический апгрейд. Азелаиновая кислота известна десятилетиями, но липосомальная инкапсуляция делает её версией 2.0. И немножечко троянским конем.
Грибок Fusarium solani и новые мишени
Индонезийские исследователи нашли в кактусе Euphorbia tirucalli эндофитный грибок Fusarium solani, используемый в народной медицине. Он вырабатывает азелаиновую, фузариновую и яблочную кислоты, тирозол и 4‑гидроксибензальдегид. Учёные проверили, как эти молекулы влияют на ферменты воспаления и пигментации — COX‑1, COX‑2 и тирозиназу.
Азелаиновая кислота блокирует COX‑2 (главный фермент воспаления), но почти не трогает COX‑1, который защищает желудок и свёртываемость крови. На тирозиназу она действует почти так же эффективно, как койевая кислота, обычный ингредиент для отбеливания кожи.
Самое интересное — белок пирин, повышенный в клетках меланомы. Если заблокировать пирин, клетки перестают мигрировать. Кислота связывается с ним через три водородные связи, две π‑алкильные и десяток Ван-дер-Ваальсовых контактов и успешно его затормаживает.
Пока это всё работает только в пробирке.
В Корее тоже хорошо
Корейские исследователи придумали домашнюю систему для борьбы с гиперпигментацией: маску, которую наносят один раз в начале шестинедельного курса, и увлажняющий крем для ежедневного использования. В составе — кислый осветляющий коктейль: азелаиновая и транексамовая кислоты, ретинол, гнидоцианид ниацинамид, 4-гексилрезорцинол и этоксидигликоль, который усиливает проникновение.
Сначала проверили систему на меланоцитах в пробирке. Клетки облучали UVA-дозой, эквивалентной нескольким часам под средиземноморским солнцем — меланина стало почти в два раза больше. При добавлении крема в концентрации 0,0001% уровень меланина снизился на 23%. Более высокая концентрация 0,001% оказалась менее эффективной — клетки были слишком повреждены, чтобы реагировать нормально.
Дальше провели клиническое испытание на 33 женщинах 30–55 лет с умеренной или сильной гиперпигментацией. Измеряли количество и площадь пятен, яркость кожи, тон в пространстве CIELAB, рельеф через 3D-сканер, плюс экспертная оценка и анкеты участниц.
Через шесть недель пятна стали заметно светлее, тон выровнялся, рельеф стал ровнее, общий вид улучшился. К концу курса большинство участниц отметили гладкость, яркость и снижение пигментации. Более половины женщин описали эффект как «трансформирующий».
Преступная группировка отыграла эффективно: азелаиновая кислота, как обычно, тормозила гиперактивные меланоциты, транексамовая кислота блокировала взаимодействие меланоцитов с кератиноцитами, ретинол ускорял обновление кожи, ниацинамид замедлял передачу меланина, 4-гексилрезорцинол ингибировал тирозиназу, а этоксидигликоль помогал всем этим веществам проникнуть глубже.
В сухом остатке
В косметологии обычно так: выбираешь средство от воспаления — мирись с сухостью, берёшь что-то против пигмента — получай раздражение, добавляешь антибактериальное — жди резистентности.
Азелаиновая кислота из этой логики выбивается, но есть условие: ей нужен курс.
Не «намазал — к утру стал новым человеком», а стабильный режим на несколько месяцев. Причём первые две недели могут быть некомфортными. Азелаиновая кислота — не самый нежный актив, в первые 15–30 минут после нанесения она может жечь, покалывать, вызывать зуд и лёгкое покраснение. Это нормально. Не аллергия, не признак того, что не подошло, а просто реакция кожи на активное вещество.
Большинство людей адаптируется за 2–4 недели, дальше дискомфорт, как правило, уходит, остается только эффект. Но если не уходит или усиливается, то это повод остановиться и проконсультироваться с дерматологом.
Обязательная страховка результата — солнцезащитный крем.
Если соблюсти все условия, то азелаиновая кислота сделает то, что от неё и требуется: постепенно успокоит фон, выровняет тон и оставит бактериям ровно ноль пространства для красивой эволюции.