Мировой рынок нейроинтерфейсов переживает бум — конкуренты теснят Маска не только в нише электрокаров и роботакси, но и на ниве Neuralink. Так, американская Precision Neuroscience впервые в истории получила разрешение на коммерческую кибернизацию людей — теперь больницы смогут «назначать» девайс пациентам с параличом, он должен помочь им переводить намерения в команды для управления электроникой. Paradromics тем временем создает высокоскоростное устройство, перекодирующее внутренние попытки говорить у людей с афазией напрямую в речь, а Synchron развивает удобный метод доставки нейроимплантов в мозг через вену. Словом, событий хватает — а аналитики Morgan Stanley даже предрекают медицине этакий киберпанк-прорыв уже в ближайшие пять лет.
Но сегодня мы не хотели говорить ни о чем из вышеперечисленного, так как все это — девайсы для зрелого, уже сформировавшегося мозга. А вот мозг in utero — растущий, эмбриональный — гораздо более труднодоступная система. Между тем, как сегодня полагает наука, именно на внутриутробной стадии закладывается нейронная платформа шизофрении, аутизма, эпилепсии, СДВГ и прочих нейродивергенций.
К счастью, в этой области дело тоже движется. Совсем недавно группа ученых из Гарвардской школы инженерии Джона А. Полсона опубликовала исследование по результата тестирования нового нейроинтерфейса, разработанного, чтобы не просто изучать мозг эмбриона, а буквально врастать в него — и даже стимулировать нейрогенез. В основе устройства — геометрический трюк природы, знакомый нам по боди-хоррор-иллюстрациям в учебниках биологии, — закрытие нервной трубки у плода. Но обо всем по порядку.
Картинка из учебника биологии
Если для большинства людей алгоритм развития эмбриона — от сгустка клеток к «рыбе», «головастику» и так далее — пугающее экзистенциальное откровение времен средней школы, то для научной группы Хуэлэя Фаня (Huilei Fan) — возможность для развертывания новой технологии. Добраться до мозга эмбриона, этого крохотного существа было бы очень полезно для науки — но как это сделать? Грубые металлические электроды травмируют нежную ткань. Методы визуализации кальциевой активности не дают нужного разрешения. А гибкие микросетки выходят из строя, когда ткань начинает расти, усложняться, изгибаться, складываться. Но что, если не пасовать перед логикой эмбриональных метаморфоз, а воспользоваться ей — поймать момент нейруляции, закручивания двумерной нейрональной мозговой пластинки в трехмерную нервную трубку?
Группа Хуэлэя Фаня так и сделала. Ученые разработали гибкую ультратонкую сетку-имплант, покрытую эластомером PFPE‑DMA, обладающим высокой эластичностью и биосовместимостью. Внутрь на манер «серпантина» (с 30-процентным запасом растяжимости) уложили проводящие каналы из золота толщиной менее микрометра. 32 платиновых электрода равномерно распределили по поверхности сетки для записи нейронной активности с высоким пространственным разрешением.
Далее исследователи взяли эмбрионов шпорцевой лягушки, дождались стадии нейруляции (примерно через 20 часов после оплодотворения, 15-я стадия развития по Ньюкупу и Фаберу) — и уложили сетку на нейрональную пластинку. В течение последующего десятка часов ткань сама собой свернулась в нервную трубку, и сетка аккуратно втянулась, оказавшись внутри формирующегося мозга — без проталкивания, повреждений и трения.
Проверка на прочность
После того как сетка была установлена, следовало убедиться, что по мере роста и растягивания она не утратит своих функций. Для этого ученые провели две серии экспериментов —- на лягушках и аксолотлях.
Эмбрионам шпорцевой лягушки сетку уложили только на тот регион нервной пластинки, из которого затем формируется головной мозг, дабы избежать избыточного растяжения в области спинного мозга. Для аксолотлей же использовали модифицированную систему с увеличенным числом электродов, так как тут был задуман особый эксперимент — отрезать хвост и посмотреть, как будет проходить регенерация, если простимулировать нейроны через электроды.
Кратко об испытуемых: тлягушка и бесхвостые аксолотли. Почему именно эти виды?
Шпорцевая лягушка (Xenopus laevis) — один из самых популярных модельных организмов в эмбриологии. В широких кругах она известна не только небольшими «шпорами» на задних лапах (самцы), но и тем, что в 1940-х ее применяли в ранних тестах на беременность: если самке лягушки вводили мочу беременной женщины, она начинала откладывать яйца. Сегодня Xenopus широко используется для изучения раннего развития — благодаря крупному размеру и прозрачным оболочкам яиц. Особенно удобно, что нейруляция у этого вида происходит уже на 15–20-й час после оплодотворения.
Аксолотль (амбистома) — уникальная форма жизни, личинка саламандры, которая в стабильной среде может никогда не стать взрослой. Чтобы спровоцировать метаморфоз, ученые вводят животным тиреоидные гормоны. Сорс
Что касается аксолотля (Ambystoma mexicanum), то это легендарная мексиканская амфибия, представляющая собой неотеническую форму саламандры: она сохраняет личиночные черты (вроде жабр) на всю жизнь и в саламандру может и вовсе не превратиться. Аксолотли обладают уникальной способностью к регенерации — могут восстанавливать утраченные конечности, хвост и даже участки спинного и головного мозга. Их также используют в эмбриологии: развитие аксолотля происходит медленнее, чем у тех же у шпорцевых лягушек, но дает больше времени для имплантации и наблюдения. А нейроны демонстрируют сильный отклик на стимуляцию, что делает их удобными для тестов биомодуляции.
Лягушки
Тесты начались с будущих киберголовастиков.
В первую очередь ученые снимали объемные кадры мозга эмбрионов с помощью конфокальной флуоресцентной микроскопии — это 3D-съемка тканей, в которых заранее подсвечены нужные клетки. Так биологи отслеживали, что сетка не болтается, не зарастает сторонней тканью и, как и следует, лежит вплотную к нейронам. Также проверяли, чтобы у эмбрионов сохранялись нормальные форма, поведение, скорость развития, маркеры стресса и деления клеток.
Параллельно шло самое интересное — запись нейронной активности растущего мозга. Так, на 24-й стадии регистрировались медленные волны — широкие «приливы» активности сразу в нескольких зонах — сеть пока не научилась делиться на контуры. Примерно к 26-й стадии картина стала более «рваной»: появились быстрые локальные вспышки, свидетельствующие о формировании микросетей. Чуть позже, вместе с формированием у эмбрионов первых сенсорных рефлексов и координированных движений, эти сигналы превратились в полноценные спайки — короткие импульсы, с помощью которых нейроны передают сигнал.
Чтобы убедиться, что это действительно нейросигналы, а не артефакты, ученые провели фармакологические пробы. Смесь антагонистов глутаматных рецепторов (глутамат — главный возбуждающий медиатор в мозге) заметно приглушала волны, а когда раствор из тканей вымывали, активность возвращалась. При этом тетродотоксин (TTX), блокирующий натриевые каналы, необходимые для запуска импульса, почти полностью убирал спайки. Иными словами, система демонстрировала все признаки живой нейросети.
Более того — эмбрионы продолжали развитие, не демонстрируя никаких отклонений от нормального хода этого процесса. Контакт с электродами тоже не пострадал — его оценивали по импедансу (электрическому сопротивлению на рабочей частоте между электродом и мозгом), который оставался в рабочем диапазоне, пока плоская пластинка превращалась в трехмерный мозг.
Записи за одними и теми же эмбрионами авторы вели последовательно как минимум до 40-й стадии развития, дальше часть из них доращивали до стадий 45–65 — тоже без отклонений от контроля. Всего сетку пытались имплантировать 48 эмбрионам, из них 42 — успешно.
Аксолотли
Ну, а что с аксолотлями? Как и у лягушек, вживление сетки не сбило у них развитие с курса, а запись получилась даже лучше — высокая плотность электродов позволила ловить одиночные импульсы и по задержкам прихода сигнала на разные контакты оценивать, куда именно нейроны «переехали» в процессе миграции клеток при росте мозга.
Далее, когда подошла 30-я стадия развития аксолотля, ученые осуществили opus magnum своего эксперимента и отрезали эмбрионам хвосты. У аксолотлей феноменальная способность к регенерации — но можно ли сделать ее еще лучше, если простимулировать нейроны через электроды? Оказалось, что да!
Сразу после повреждения нейронная активность ощутимо усилилась — сигналов стало больше, а согласованность между разными участками мозга выросла. Другими словами, сеть не просто шумела, а собиралась в стройные паттерны, словно координируя «ремонтные работы». Именно в этот момент ученые подали мягкую стимуляцию через имплант, синхронизируя ее с уже наблюдаемыми паттернами активности, — и регенерация пошла быстрее! Несмотря на небольшую выборку (не более шести аксолотлей), можно осторожно заметить, что тут ученые нащупали побочное перспективное направление — использование нейроимплантов для ускорения заживления и реабилитации при травмах у обладателей взрослого мозга.
Кибеэмбрионы за психическое здоровье
Итак, до сих пор невозможно было изучать развивающийся мозг в режиме реального времени in situ, без травм и искажений. Все попытки заканчивались провалом, однако работа группы Хуэлэя Фаня, если она выдержит дальнейшие испытания и не попадет в этические тиски, может значительно расширить наши возможности. Открывается путь минимум в семи направлениях:
Исследование паттернов нейрогенеза болезней, пороков развития и других состояний: аутизма, СДВГ, шизофрении, эпилепсии, постнатального алкогольного синдрома, анэнцефалии, клинической депрессии, болезни Альцгеймера и т. д. Точная установка «окон времени» возникновения заболеваний и нейронных предпосылок к ним (если гипотезы верны), разработка методов диагностики у человека.
Тестирование влияния медицинских препаратов, а также разных типов терапии на эмбриогенез.
Разработка мягких нейроинтерфейсов для других органов.
Регенеративная медицина. Стимуляция нейронов или обучение с подкреплением для восстановления после травм или даже управления нейропластичностью.
Развитие гибридных ИИ на основе живых нейронов.
Медроботы и микроманипуляторы — микробиопсии, микроинъекции, локальная терапия.
Массовое внедрение сеток населению для полного контроля за сознанием (тоже не исключено!).
Теперь в планах группы Хуэлэя Фаня следующий логичный шаг — масштабирование. Команда уже тестировала мягкие интерфейсы в органоидах мышей, а сейчас идет работа с органоидами человека. Также предыдущие эксперименты показали, что сетки можно интегрировать в микроорганы из стволовых клеток, отслеживая, как клетка за клеткой становится мозгом. Одновременно для лицензирования технологии и ее коммерческого применения в исследовательской нейроинженерии создан стартап Axoft, который уже привлек $17,3 млн финансирования. Будем следить за новостями.