Ирландская история продления жизни

    Сейчас мы вам расскажем про одну свежую работу, сделанную при участии компании Inflazome (http://inflazome.com/). Эта компания зарегистрирована в Ирландии, штаб-квартира в Дублине. Inflazome разрабатывает лекарства, специализируясь на воспалительных заболеваниях. Финансировалась работа несколькими испанскими грантами. Мы знаем, некоторые люди с недоверием относятся к исследованиям, которые спонсируют биотех-компании, но здесь не совсем тот случай. Все-таки работа была проведена за счет грантов.

    Все исследование можно рассказать в двух предложениях: ученые создали мышиную линию, в которой нокаутирован ген NLRP3. В результате этого мыши жили примерно на 30% дольше, чем контрольные, и оставались более здоровыми. Вот посмотрите на график выживаемости. WT, голубая линия — wild type, мыши дикого типа, NLRP3-/-, красная линия — мыши с нокаутированным геном NLRP3. Правда мы точно не поняли но всего было около 60 мышей, но это не точно. Написали авторам, чтобы узнать наверняка.



    И тут мы должны немного подумать. Ученые наконец-то нашли лишний ген, и если этот ген вырубить, можно продлить жизнь мышам на сколько-то процентов? Может, мне тоже вырубить себе этот ген?

    Внутренний скептик подсказывает, что рано радоваться. И действительно: мыши жили в условиях, называемых “specific pathogen‐free conditions” — то есть условиях, свободных от каких-то выбранных патогенов. То есть таких патогенов, которые испортят ученым эксперимент.

    Дело в том, продукт гена NLRP3 — белок криопирин, важный для врожденного иммунного ответа. Криопирин — цитозольный белок, Nod-подобный рецептор семейства NALP, основной компонент одноимённого типа инфламмасом.

    Инфламмасома — это такой многобелковый комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа. Способствует секреции провоспалительных цитокинов: IL-1β и IL-18. А их секреция, в свою очередь, вызывает пироптоз — это такой вид программируемой клеточной гибели, при котором мембрана клетки разрывается и все ее содержимое выливается наружу.
    Вот пироптоз-то и есть тот самый важный процесс врожденного иммунитета, о котором мы говорили. Пироптоз ограничивает размножение внутриклеточных патогенов.

    Теперь надо объяснить, как ген NLRP3 связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями. А вот так: уровень связанных с ним инфламмасом повышается после инфаркта миокарда, при атеросклерозе, ишемической болезни сердца, диабетической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности и гипертонии (Bullón et al., 2017; Liu, Zeng, Li, Mehta, & Wang, 2017). Ну и вообще, маркеры воспаления связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

    Ранее уже было показано, что генетическая делеция (потеря участка хромосомы с геном) NLRP3 у мышей улучшает их состояние здоровья путем ослабления множественных возрастных дегенеративных изменений (Youm, 2013). Более того, NLRP3 у старых мышей увеличивала мышечную силу и выносливость и предотвращала возрастное увеличение количества миопатических волокон (McBride et al., 2017).

    А вот роль воспаления NLRP3 в продолжительности жизни и старении сердца была не изучена. И в работе, о которой мы тут говорим, ученые поставили задачу определить, может ли нокаут гена NLRP3 влиять на продолжительность жизни и потенциально предотвращать старение сердца.

    Для этого они провернули эксперимент, в котором измерили мышам много разных маркеров. Честно говоря, список этих маркеров вызвал у меня чувство глубокого удовлетворения, потому что я бы и сам все это измерил.

    Вот эти маркеры:

    • толерантность к глюкозе натощак. Мыши голодали ночью 16 часов, а потом им вкалывали в брюшную полость глюкозу из расчета 1 г/кг;
    • лептин, адипонектин, IGF‐1 в сыворотке крови;
    • сывороточные биомаркеры: глюкоза, триглицериды, холестерин, мочевая кислота, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза и креатинкиназа;
    • электрокардиография.

    И вот что у них получилось:

    • У мышей NLRP3 — / — (с отключенным геном NLRP3) по сравнению с контрольной группой животных была увеличена средняя продолжительности жизни на 34% и максимальная продолжительности жизни на 29%.
    • Контрольные мыши к 24 месяцам оказались более лысые, чем экспериментальные.
    • Экспериментальные были более толерантны к глюкозе.
    • Уровни глюкозы в крови и циркулирующего IGF‐1 были снижены у молодых и старых NLRP3−/− мышей, что указывает на то, что их чувствительность к инсулину была выше, чем у контрольных.
    • Лептин у молодых и старых NLRP3−/− был примерно на том же уровне, что и у контрольных, но вот отношение лептина к адипонектину с повышенным уровнем адипонектина было ниже у старых NLRP3−/− мышей. Лептин — это регулятор веса, не изменился, и ладно. Масса контрольных и экспериментальных мышей и количество потребляемой ими пищи тоже не различались. Но вот дисбаланс отношения лептина к адипонектину ассоциирован с ССЗ, метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени.
    • Уровень липидов в плазме крови был ниже у NLRP3−/− старых мышей.
    • Уровни активной каспазы 1 и IL-1β были выше у старых контрольных мышей по сравнению с мышами NLRP3 — / — .
    • Повышенные уровни TNF‐α, IL-6 и IL-8 наблюдались примерно одинаково и у контрольных, и у NLRP3 — / — мышей. Это показывает, что потеря NLRP3 не влияла на возрастное увеличение других воспалительных путей.
    • Масса сердца была выше у диких мышей контрольной группы по сравнению с мышами NLRP3 — / -. Гипертрофия сердца, измеренная по толщине стенки левого желудочка, была значительно увеличена у старых диких мышей по сравнению с мышами NLRP3 — / -

    Электронный микроскопический анализ показал, что количество накопленных аутофагосом было уменьшено в сердцах у старых мышей NLRP3 — / — . Это объясняется тем, что ингибирование NLRP3 вызывало улучшение качества аутофагии в сердце при старении. Полученные данные показывают, что нокаут гена NLRP3 предотвращал многие возрастные изменения в сердце, сохранял функцию сердца у старых мышей, увеличивая продолжительность жизни.

    Тут еще одна важная деталь. В разделе Discussions авторы говорят, что увеличение толерантности к глюкозе, снижение соотношения лептина и адипонектина, а также регуляция дислипемии связаны с общими путями, такими как IGF-1, PI3K/AKT/mTOR, также замешаны аутофагия и внутриклеточные уровни NAD+. У старых NLRP3 -/- мышей был низкий сывороточный уровень IGF-1. Роль IGF-1 противоречива, но авторы работы пишут, что низкие уровни IGF-1 в сыворотке являются конечным продуктом снижения передачи сигналов инсулин / IGF-1, что, как известно, продлевает жизнь как у беспозвоночных, так и у позвоночных (Finkel, 2015).

    Чему же нас учит эта работа? Какой из нее можно сделать вывод?

    Авторы померили много чего, поэтому и выводы могут быть разными.

    Например: в развитии ССЗ большую роль играет воспаление, но не абы какое, а такое, в котором замешан пироптоз. Ведь TNF‐α, IL-6 и IL-8 не различались у контрольных и экспериментальных мышей.

    Или такой: все упирается в инсулин и IGF-1.
    Или такой: в любой непонятной ситуации измеряй как можно больше маркеров, даже если тебе кажется, что пироптоз, толерантность к глюкозе, и соотношение лептин/адипонектин не имеют ничего общего. Прям бери панель биомаркеров и как можно больше измеряй, результат будет интересным.
    Или такой: с генами вечно так — один отрубишь, вся система поедет. И чтобы разобраться, куда она поедет, надо обязательно составлять карты генов, наполнять базы данных и изучать, как эти гены соотносятся. Нет, ну правда: кто бы мог подумать, что пироптоз, то есть способность клетки разорваться и разлить свое содержимое по близлежащему межклеточному матриксу, как-то связан со старением, да еще и через глюкозу?

    Тут давайте поподробнее. Гены не работают поодиночке. Они там все повязаны друг на друга, один регулирует другой, эффект бабочки. И самая засада в том, что мы очень плохо видим, что на что влияет. Мы тыкаемся как слепые котята, в надежде найти нужные терапевтические мишени. Нам нужна карта, руководствуясь которой, мы могли бы легко найти путь из пункта А в пункт Б. Б — это бессмертие))

    Именно поэтому мы начали делать нашу базу всех вот таких генов связанных с увеличением продолжительности жизни. Расскажем о ней позже, возможно в декабре.

    Наша задача — установить множество взаимосвязей, играющих решающую роль в возможном увеличении продолжительности жизни человека. Плюс, конкретно эта статья вызвала большую дискуссию в сообществе Open Longevity, возможно ли воспроизвести её результаты. Поэтому также хорошо иметь на руках базу касательно генов старения и долголетия, оценивающую достоверность научных результатов.

    Вот вам полный текст статьи, которую мы здесь обсуждали, для раздумий.

    Д. Батаева, А. Ржешевский, М.Батин.
    Поделиться публикацией
    AdBlock похитил этот баннер, но баннеры не зубы — отрастут

    Подробнее
    Реклама

    Комментарии 27

      +1

      Прекрасно, что такие важные темы как продление жизни публикуются здесь. Спасибо за просвещение!

        0
        Прочел статью до конца, но не очень понял — какие отрицательные моменты были с отключением этого гена?
          +2

          Насколько я понял, частично отключается иммунитет. Но это неточно.

          –6
          Я полностью разделяю мысль, выраженную в мини-сериале «Видоизменённый углерод». При текущем уровне развития значительное увеличение жизни и бессмертие — может быть крайне губительно. Даже при самой жёсткой диктатуре часики диктатора всегда тикают и есть надежды на какие-то перемены и изменения.
          А с другой стороны, крайне обидно что жизнь человека так быстротечна и что стареть и болеть — не прикольно.
            +4

            Ну вообще-то, бессмертие и неуязвимость это совершенно разные вещи.

              –1
              Вы предлагаете убить диктатора ценой жизни миллионов людей? Может быть, вместо этого, например, помогать соотечественникам, живущим под диктатором, эмигрировать?
              +3
              Получается, теперь надо взять на несколько порядков больше мышей, и проверить их выживаемость в намеренно нелабораторных условиях (пустив в клетку больную мышь, например, или кормя их зараженной едой), чтобы удостоверится, что модифицированная мышь не будет суперуязвимой?
                +3
                пустив в клетку больную мышь
                И здоровую кошь.
                  0
                  Кошь не дура, ГМО есть не станет, и выживаемость модифицированной мыши превысит выживаемость обычной в бесконечное число раз)
                    –1
                    Кошь не дура, ГМО есть не станет, и выживаемость модифицированной мыши превысит выживаемость обычной

                    Почему не станет? Как потребление ГМО влияет на выживаемость или продолжительность жизни — есть ссылки на источники?

                      0
                      Если серьёзно, этот ген у мышей не спроста, а чтобы выяснить для чего он нужен, надо смотреть, что у NLRP3 — просядет в дикой природе, это необязательно сопротивляемость болезням.
                        0
                        >Кошь не дура, ГМО есть не станет

                        Приведите статистику со ссылками на признанные научным сообществом эксперименты, в которых кошкам давался корм на основе ГМО и «натуральный», и при этом кошки демонстрировали явное нежелание съедать корм с ГМО.
                    +6
                    Мышам эволюционно выгодна быстрая смена поколений, поэтому у них вполне может быть ген, специально убивающий слишком старых особей. У людей все не так — наличие старых и опытных помогает выжить всей популяции. Поэтому, скорее всего, найти ген, который можно просто отключить и тем самым продлить жизнь, не получится. Эволюция сама бы его выключила, если бы он был.
                      +1
                      Интересная версия, но до момента, пока старцы были важны с точки зрения выживаемости мы (человечество) с точки зрения эволюции еще были экспериментом в смысле «сдохнет — не сдохнет», и ей было глубоко фиолетово до выключения генов.

                      И тут случилось так, что мы все еще фиолетовы эволюции в плане масштабного манипулирования генами (или она сама офигела от наших фукусим), но одновременно старцы нам стали почти без надобности, поскольку есть библиотеки.

                      Ну и зачем теперь эволюции отключать «самоубийственный» ген, если он у нас есть?
                        –1

                        Кстати, читал где нибудь гипотезу, что длина жизни такая что можно было родить и вырастить детей. И поэтому позднее рождение детей приводит к удлинения жизни. И что в развитых странах, люди живут долго потому что рожают поздно. Жизнь, конечно удлиняется с замедлением в нескольких поколении.


                        Гипотеза интересная, но время прошло слишком мало, чтобы накопить статистику. Не знаю делал ли кто-нибудь опиты на мышах...

                          +1
                          Опять же, с точки зрения эволюции слишком уж мало времени прошло, чтобы она, эта самая эволюция, смогла с уверенностью вычислить, что вообще укорачивает жизнь индивидуума.

                          Потому что сложно прогнозировать, когда тебя мамонты затопчут, а когда вождь позовет на разборки с племенем за стенкой.

                          ps. в развитых странах, как мне видится, живут долго, потому что, если образно, моют руки перед едой.
                            +2
                            Да прекратите вы так говорить про эволюцию. Эволюция — безжалостная сука, но у нее нет никакого замысла «сделать идеально». Есть наследственность, есть изменчивость, есть изменяющиеся условия среды — работает отбор — вот вам и эволюция. Если условия не меняются — эволюции нет, при этом нет абсолютно никаких оснований считать организм, который живет в таких условиях, идеально приспособленным — он достаточно приспособлен. Изменятся условия — и выживут те, кто окажется более приспособленным к новой среде.

                            Продолжительность жизни особи с точки зрения эволюции (если бы вдруг у нее могла быть такая точка) крайне малозначительный параметр. Имеет значение период репродуктивной активности, а после его окончания — это просто мясо. А социальная эволюция по отношению к биологической — это тот же отбор, просто неестественный.
                              0
                              Продолжительность жизни особи с точки зрения эволюции (если бы вдруг у нее могла быть такая точка) крайне малозначительный параметр. Имеет значение период репродуктивной активности, а после его окончания — это просто мясо.

                              Конечно это именно так. Но период репродуктивной активности напрямую связан с продолжительностьи жизни. Я бы сказал, что это один и тот параметр. Можно сразу написать что Tж > Tр. Но мне кажется, что даже Тж ~ Tр + Тв (Тв — время выращивания потомства) будет верно.

                            0
                            Если мне память не изменяет, существуют какие-то возрастные противопоказания, делающие беременность вообще и рождение детей в частности как минимум более болезненным и сложным процессом в более позднем (примерно после 19-20ти) возрасте. Кажется, что-то про подвижность костей в области таза было, но за точность не ручаюсь.

                            Просто исходя уже из этой предпосылки, теория взаимосвязи большей продолжительности жизни и более позднего рождения детей уже не выглядит такой стройной. И лично мне кажется, взаимосвязи тут нет. По одним причинам люди могут прожить в среднем Х лет, а по совсем другим — могут завести детей в период между N и M годами.
                              0

                              Вообще-то, после 40..50, но да, это так.


                              Никто не знает как именно работает эволюция. Но то, что она иногда может действовать очень быстро, мне кажется уже доказано.


                              Например когда в городах смертность уменьшилась, сразу уменьшилась и рождаемость. Да, для каждого из этих двух явлении есть независимое и несвязанное объяснение, но в итоге популяция все равно отрегулировалась, перенаселение не получится. Может эволюция может действовать и посредствум медицины, образования и шоу индустрию?

                                0
                                Например когда в городах смертность уменьшилась, сразу уменьшилась и рождаемость.

                                положительная и отрицательная обратная связь. Никакого "чуда" или "магия" или "Никто не знает как именно работает эволюция" тут нет.


                                Пример отрицательной обратной связи (не факт что было именно так, это лишь пример) — уменьшилась смертность -> увеличилось население -> меньше еды / хуже условия -> не до детей сейчас.


                                пример положительной
                                уменьшилась смертность -> теперь ребенка можно родить в 18 (как раньше) плюс в 50 лет (не как раньше) -> больше детей.


                                положительные и отрицательные связи существуют одновременно, но с разной силой работают и скорее всего не дадут процессу упасть до нуля, или вырости до бесконечности

                              0
                              И что в развитых странах, люди живут долго потому что рожают поздно.
                              Не забываем еще один важный фактор — рожают не только поздно, но и МАЛО. Даже от идеального здоровья после 5-7 детей, как в развивающихся странах, очень мало что останется, так как вынашивание ребенка и его выкармливание — это колоссальная нагрузка на организм!
                                +1

                                Ну-у-у, нагрузка – не нагрузка, а женщины все-равно живут дольше. Что-то не вяжется.

                            0
                            У людей все не так — наличие старых и опытных помогает выжить всей популяции.
                            До 20-го века доживать до старости могли позволить себе только единицы (из-за болезней, голода, войн и тяжёлого труда). Из-за этого о селекции именно «Долгожителей» говорить не приходится.

                            После этого концепция семьи сильно изменилась «Негоже старику с молоденькой девицей жить», а со своей одногодкой долгожитель детей сделать уже не может. Да и число детей уменьшилось (что сократило шанс передачи гена долгожительства). И большая часть долгожителей — это женщины, а когда понятно, что они долгожители то уже нельзя увеличить количество детей для передачи гена.

                            Кроме того, полезность предыдущего поколения для своего рода определяется не тем на сколько долго оно прожило. Если ваши дедушка с бабушкой умру и оставят вам квартиру, это куда больше мотивирует вас рожать детей, чем если бы они жил с вами в этой однокомнатной квартире.
                              0
                              То есть, полезность старшего поколения состоит в том, чтобы вовремя умереть и оставить наследство? На хрен таких внуков! Пусть доказывают, что сами к жизни приспособлены, а старик вполне и с молоденькой девицей век свой долгий скоротает и конкурентов им наделает.

                              И старуха, кстати, через механизм суррогатного материнства (при помощи заранее сохранённых яйцеклеток для минимизации негативных эффектов от возрастных повреждений) вполне количество детей с полезными генами увеличить может.

                              Добро пожаловать в дивный новый мир!
                            0

                            простите, а как средняя может быть больше максимальной?


                            средняя продолжительности жизни на 34%
                            и максимальная продолжительности жизни на 29%.
                              0
                              Условно: максимальная выросла с 1.8 года до 2.5, а средняя с 0.99 до 1.5
                              Цифры с потолка — только проценты постарался сохранить те же.

                            Только полноправные пользователи могут оставлять комментарии. Войдите, пожалуйста.

                            Самое читаемое