Ранее в этом блоге я уже затрагивал тему неоднородности человеческой крови, сложности её переливания и создания кровезаменителей. Публикация «История крови» набрала рейтинг +102, а также я получил за неё один из самых восхитительных отзывов. Мне довелось узнать, что за чтением этой публикации бывалый хабровчанин пропустил остановку и случайно доехал на маршрутке до конечной.
Так что я давно подумывал о возвращении к этой теме — и сегодня остановлюсь на том, что все группы крови после 0 появились в результате мутаций. То же касается и многочисленных антигенов, которые находятся на поверхности кровяных телец. Но мутации – процесс непрерывный, поэтому в некотором смысле образование новых групп крови не прекращалось никогда. О том, как исследовались эти мутации, и о новейших открытиях, совершённых к концу 2022 года, я расскажу под катом.
Суть проблемы
Кровь – это солёный раствор, сформировавшийся на основе морской воды и предназначенный для транспортировки кислорода к органам и тканям. По сути, кровь – это распределённый орган (или ткань), и переливание крови есть трансплантация. Кровь медленно эволюционирует, как и любой другой орган, а значит – мутирует. Все группы крови, приведённые в таблице выше, открыты на рубеже XIX и XX веков Карлом Ландштайнером (1868 - 1943) и его учениками, отличаются наличием или отсутствием антигенов на поверхности эритроцитов. Хронология и география возникновения групп крови у человека примерно такова:
Около 40 000 лет назад уже существовала первая группа крови. Только ею обладали люди, перебравшиеся в Америку через Берингию, поэтому среди индейцев – в особенности, южноамериканских – процент первой группы крови близок к 100%.
15-20 тысяч лет назад появилась вторая группа крови. Это произошло в начале неолитической революции, по-видимому, в Передней Азии.
10-15 тысяч лет назад у северного подножья Гималаев сформировалась третья группа крови. Её носителями изначально были азиатские кочевники.
Примерно 1500 лет назад в Ираке или Иране появилась IV группа крови, возникшая в результате гибридизации людей со II и III группами.
Как ни парадоксально, в организме не предусмотрено лёгкого способа разлагать и выводить гемоглобин. Если человек получает кровь с «чужими» антигенами, то есть, более поздняя группа попадает в кровоток с более ранней, иммунитет реагирует на незнакомые антигены. Это приводит к разрушению эритроцитов и поступлению гемоглобина в кровоток. Гемоглобин образует сгустки, приводя к тромбозу и лёгочной эмболии, а также попадает в печень, где может вызвать печёночную недостаточность.
По такому же принципу возникают патологии, связанные с несовпадением резус-фактора. Резус-фактор – это система антигенов, которые в 1940 году открыл всё тот же Карл Ландштейнер совместно с Александром Винером. Это открытие было сделано уже в рамках развития иммунологии. Проблема, за решением которой до сих пор открываются новые антигены и новые экзотические группы крови, как правило, одинакова: речь о невынашиваемости плода. Поскольку группа крови у ребёнка наследуется по первому закону Менделя, группа крови резус-фактор у матери и ребёнка часто не совпадают. Однако в ходе первой беременности кровь ребёнка почти не попадает в кровоток матери, серьёзное смешивание может произойти только в процессе самих родов. Именно после этого может выработаться иммунная реакция на отцовские гены, и следующие беременности могут протекать тяжело и нестабильно.
Кроме резус-фактора известно ещё несколько условно «тройственных» систем антигенов (антиген может присутствовать на поверхности эритроцитов, не присутствовать или присутствовать сразу в двух вариантах). Все они, подобно резус-фактору, могут вызывать иммунный ответ или несовместимость. Некоторые из таких систем — Келл, Кидд, Даффи, Льюис, Лютеран и др. Краткая характеристика этих групп крови приведена здесь.
Многие сочетания антигенов редки, а некоторые встречаются буквально у единичных людей. Ниже мы подробнее рассмотрим самые экзотические из них, в особенности – ER-антигены.
О редких группах крови и антигенах
Разновидность крови человека считается «редкой», если у данного индивида отсутствует антиген, имеющийся у большинства представителей популяции, либо, наоборот, есть антиген, которого почти нет в популяции. Клиническая важность редких антигенов не так велика, как в системе ABO и чаще приводит не к разрушению эритроцитов (гемолизу), а к менее опасным, но неприятным иммунным реакциям. Для наглядности разберём ситуацию с антигенами Кидд, существующими в двух вариантах: Jka и Jkb. Соответственно, возможны четыре варианта: у человека присутствуют оба этих гена, присутствует только один из вариантов, либо отсутствуют оба.
Итак, первые три варианта распространены в популяции достаточно широко, а человек с четвёртым вариантом крови по Кидду, воспримет впервые поступившие в организм антигены как триггер к аутоиммунной реакции.
Обратная ситуация не менее опасна: если у вас в крови есть редкий антиген, и её перельют человеку с более типичным составом крови, то перелитая кровь будет воспринята как чужеродная. Подобная ситуация случилась в 1990-е, когда исследователи из австралийского Красного Креста открыли в клетках донора Сары Калхейн никогда ранее не встречавшийся антиген. Его назвали ‘SARA’. У Сары взяли кровь для исследования, часть этого объёма заморозили для долговременного хранения.
Двадцатью годами позже Канадская Гематологическая Служба направила в австралийское отделение кровь, взятую у родственников канадского младенца, которому прямо после рождения потребовалось обильное переливание крови. Врачи заподозрили, что дело может быть именно в редком антигене SARA. Действительно, анализы показали, что кровь матери SARA-отрицательна, то есть, содержит антитела на антиген SARA. Именно эти антитела и атаковали ткани ребёнка, оказавшегося SARA-положительным.
В настоящее время антиген SARA официально признан Международным обществом трансфузиологии. Притом, что пока этот антиген обнаружен всего в двух семьях, технически он вызывает иммунную реакцию точно, как несовпадающий резус-фактор.
Однако кроме положительного и отрицательного резус-фактора, находящихся у разных рас в соотношении от 85:15 до 99:1 в пользу Rh+, существует ещё и редчайший нулевой резус Rhnull, иногда именуемый «золотая кровь». У людей с такой группой крови вообще нет резус-антигенов. Эта группа крови была открыта у австралийских аборигенов, и пока известно менее 50 её носителей. Естественно, никакая донорская кровь кроме Rhnull таким людям не подходит. В октябре 2021 года в Москве была обнаружена 68-летняя женщина с нулевым резус-фактором.
Этот пример и ещё некоторые, к которым мы перейдём ниже, показывает, что именно группы крови – наиболее отличающиеся и при этом жизненно важные признаки в человеческой популяции. Более того, различные антигены (на поверхности эритроцита их примерно 340) зачастую не соотносятся по встречаемости с конкретной группой крови из числа ABO.
Антигены возникают в результате генетических полиморфизмов, и их несоответствие наиболее критично в системе мать-плацента-плод. В настоящее время большинство генетических локусов, кодирующих известные антигены крови, уже установлено, но ключевое слово здесь – известные. Так, в человеческой популяции широко распространён антиген Lan+, генетический локус которого не установлен. Антиген Lan+ был открыт в 1961 году и обнаружен в крови у 99,9% людей. Но только в 2012 году был обнаружен и антиген Lan-, провоцирующий образование антител на Lan+ при переливании Lan-положительной крови. Lan- был случайно открыт при серологическом исследовании на совместимость матери и плода. При переливании Lan-положительной крови в Lan-отрицательный организм развивается смертельно опасная гемолитическая желтуха новорождённых, сопровождающаяся массивным распадом эритроцитов.
При аналогичных обстоятельствах в 1953 году был открыт антиген Diego, когда в Венесуэле мальчик по имени Диего умер через три дня после рождения от гемолитической желтухи. Врач Мигель Лариссе заподозрил неладное, так как мать и ребёнок были совместимы как по ABO-группе, так и по резус-фактору. Он добился тщательного анализа крови мальчика – и обнаружил антиген, явно связанный с индейским происхождением ребёнка. Действительно, антиген Diego встречается у 36% южноамериканских индейцев, но распространён и в восточной Азии – примерно по 12% японцев и китайцев являются носителями этого антигена. Остаётся догадываться, свидетельствует ли это о чрезвычайной древности данного антигена (что он зародился ещё до разделения монголоидной и американоидной расы), либо о случаях контакта между азиатами и индейцами задолго до 1492 года.
Антигены и малярия
Некоторые антигены определённо обеспечивают своим носителям и эволюционное преимущество. Прежде всего это связано с защитой от малярии, переносчики которой Plasmodium falciparum живут в эритроцитах. В самой первой моей публикации на Хабре я упоминал о серповидноклеточной анемии – генетическом заболевании, при котором эритроцит становится не круглым, а приобретает форму полумесяца.
Эритроцит такой формы содержит мало гемоглобина и плохо переносит кислород – именно поэтому и возникает анемия. Однако и малярийный плазмодий в таком эритроците не выживает, поэтому болезнь оказывается отчасти спасительной в тропической Африке, где в настоящее время фиксируется 80% всех смертей от малярии.
Аналогичный антималярийный эффект даёт и антиген Dantu, открытый в 1976 году и впервые описанный в 1984 году. Он впервые был обнаружен в Канаде у африканца по фамилии Данту, а чаще всего встречается в местности Килифи в прибрежной части Кении.
В 2020 году было проведено клиническое исследование крови, взятой у 42 здоровых детей из Килифи, имевших 2, 1 или 0 копий антигена Dantu. Оказалось, что ген, кодирующий этот признак, также отвечает за повышенную жёсткость мембраны эритроцита. Это чисто эволюционная адаптация, поскольку в такой эритроцит сложнее проникнуть малярийному плазмодию. Потенциально можно разрабатывать лекарства для профилактики малярии, которые давали бы такой же эффект. Открытие антигенов Dantu положило начало систематическому поиску подобных адаптаций у человека. В конце 2022 года в Бристольском университете была завершена работа, позволившая подвести генетический базис под целую группу антигенов, известных уже около 40 лет под общим названием «Er».
Er-антигены
Антигены Era, Erb и Er3 были открыты в 1982 году в ходе исследования смертельных случаев при переливании крови. Также эти сравнительно распространённые гены вызывали упоминавшуюся выше гемолитическую желтуху новорождённых. Постепенно выключая гены методом нокаута, бристольские учёные открыли ген PIEZO1, кодирующий белки на поверхности клеток. В ходе работы также были открыты новые Er-антигены Er4 и Er5.
Учёные выключали генетическую линию PIEZO1 в мышиных эритробластах – клетках-предшественниках эритроцитов. Исследования показали, что в таком случае мыши без гена PIEZO1 могут рождаться мёртвыми, а у выживших особей эритроциты получаются водянистыми и непрочными. Ген PIEZO1 отвечает за добавление Er-антигенов на поверхность эритроцитов. Функция этих антигенов, особенно Er4 и Er5, наиболее характерных для африканских народов, очевидно связана с повышением устойчивости против малярии.
Заключение
Я взялся за подготовку этого не слишком полного экскурса, желая продемонстрировать, что именно на уровне групп крови особенно ярко просматривается современная динамика эволюции человека. Даже 1500 лет, отделяющие нас от возникновения IV группы крови – не столь долгий срок по меркам человеческой цивилизации. Но развитие экзотических антигенов и более сложных групп крови, подобных резус-фактору, демонстрирует явный конфликт между человеческой изменчивостью и работой человеческого иммунитета. Также этот аспект эволюции заставляет по-новому взглянуть на Африку, остающуюся кузницей генотипов, меняющихся под влиянием внешних факторов (прежде всего — болезней) и обратить внимание на статистически значимые, а то и нарастающие генетические различия между отдельными человеческими расами. Меня это не удивляет, поскольку именно от такого разнообразия зависит выживание вида.
