Если присмотреться повнимательнее, то легко выяснится, что современный этап развития нашей цивилизации является лишь вершиной айсберга, подводная часть которого скрывается в глубине даже не веков, а, как минимум, времени образования нашей планеты. Такой общий взгляд как бы из космоса на историю развития живой материи на Земле, и, даже шире, вообще материи во Вселенной в целом, в русскоязычной литературе принято называть Универсальной Историей.

Начнём с простого вопроса - почему мы со своим весьма скромным в масштабах Вселенной мозгом, вообще можем как-то в ней ориентироваться? Очевидно, потому, что она в массе своей не полностью хаотична, а вполне неплохо структурирована, ибо состоит из определённого набора в чём-то весьма похожих друг на друга (а на самом нижнем уровне и попросту идентичных) классов объектов, которые могут участвовать в ограниченном числе процессов, что помогает нам при её изучении обходиться ограниченным набором паттернов. Этот факт, в свою очередь, связан с тем, что число возможных форм объектов детерминируется условием их устойчивости. По сути, мы можем непосредственно наблюдать в природе лишь те объекты, которые существуют достаточно долго.

Так мы приходим, в свою очередь, к следующему вопросу - а какие объекты существуют достаточно долго? Очевидно, это либо те, которые очень трудно разрушить, то есть, их внутренняя энергия гораздо больше, чем типичная энергия возможных внешних воздействий, либо те, которые способны активно противоборствовать тем внешним силам, которые могут их уничтожить, то бишь, обладают внутренними механизмами самосохранения. Что касается объектов первого типа, то они соответствуют существующим на разных уровнях иерархии материи стабильным структурам (потенциальным ямам) с максимальной внутренней энтропией. Они постепенно появлялись уже на ранних этапах эволюции Вселенной по мере её остывания. От кварк-глюонной плазмы к адронам, первым атомным ядрам и химическим элементам, через эволюцию первых звёзд к синтезу более сложных химических элементов с последующим образованием звёзд второго и последующих поколений с планетными системами, содержащими множество органических и неорганических молекул, примерно такова была история появления объектов первого типа.

Характерно, что, например, железо, которое по сложности строения ядра, измеряемой количеством входящих в него нуклонов, находится на 26-м месте по распространённости во Вселенной, по числу атомов в ней занимает шестое место. Это очевидное следствие того факта, что из всех более-менее распространённых в сегодняшней Вселенной химических элементов оно обладает максимальной энергией связи на один нуклон.

Когда конкретно во Вселенной стали появляться объекты второго типа, которые мы будем условно называть живыми, неизвестно, но можно сказать более менее уверенно, что около 4.2 млрд. лет назад они уже существовали на очень ранней Земле в виде колоний микроорганизмов, по своему строению вполне сравнимых с наиболее архаичными современными бактериями. Для того, что бы достаточно долго существовать в этом мире, им необходимо было во-первых всё время поддерживать внутри себя пониженную энтропию, во-вторых регулярно создавать свои (в реальном мире всегда не на 100% точные) копии, ибо даже в идеальных условиях ни один из таких объектов, в отличии, например, от протона, не может существовать неограниченно долго. По сути, всё, что они могут делать, это передавать своим потомкам накопленную ими информацию о внешнем мире, большая часть которой была, в свою очередь, получена ими от предков.

Каким образом живым организмам удаётся поддерживать низкую энтропию своего организма? Для этого они должны постоянно купировать вызовы, поступающие из внешнего мира, которые способны его разрушить. Рассмотрим очень схематично соответствующие механизмы на уровне бактериальной клетки. Вся информация о том, каким образом реагировать на изменение внешних условий, хранится в бактериальной ДНК, являющейся неким условным аналогом дисковой памяти компьютера. Каждый ген в этой ДНК (а их там, у бактерии, обычно несколько тысяч), как правило, отвечает за синтез одного конкретного белка. Но чтобы эти белки синтезировать, нужно для начала загрузить информацию о них с дисковой в оперативную память, то есть, скопировать соответствующую информацию с ДНК на РНК, этот процесс называется транскрипцией, а получившуюся при этом РНК принято называть информационной (иРНК).

Наконец, на последнем этапе по информации, считываемой с иРНК, путём последовательного присоединения к цепочке аминокислот, синтезируются белки. Каждому трёхбуквенному слову, записанному с помощью алфавита из четырёх букв (возможных нуклеиновых оснований иРНК), соответствует одна или несколько аминокислот. Данный процесс называется трансляцией, и он в некотором смысле аналогичен этапу компиляции кода, написанного на одном из языков высокого уровня абстракции, в непосредственно исполняемый программный код. В клетках такая компиляция всегда осуществляется "на лету", то есть, де факто это скорее интерпретатор, чем компилятор.

Все живые организмы принято делить на три так называемых домена - уже упоминавшиеся выше бактерии, археи и эукариоты. Бактерии и археи это наиболее просто устроенные организмы, которые принято обобщённо называть прокариотами в противоположность более сложно устроенным эукариотом, то есть, клеткам с ядром (κάρυον на древнегреческом - ядро) в котором, собственно, у них и происходит транскрипция. У прокариот, соответственно, ядра нет и транскрипция происходит прямо в цитоплазме. В данной серии статей мы будем обсуждать, в основном, генные сети бактерий и эукариот, но у архей в нулевом приближении механизмы репликации и генные сети по своему устройству весьма похожи на бактериальные, поэтому, когда мы будем говорить о бактериях, если не оговорено особо, это будет относиться и к археям. У эукариот существенно отличается от прокариот не только транскрипция, но и репликация ДНК, в частности, у высших из них присутствует половой процесс.

Выше было отмечено, что с точки зрения архитектуры компьютера ДНК это некий аналог дисковой памяти, в которой сохраняется наиболее важная информация, полученная в результате вычислений. Но если посмотреть на это с точки зрения зоологии, то можно сказать, что ДНК это аналог мозга, который анализирует сигналы о состоянии внутренней и внешней среды, и в зависимости от них, в свою очередь, посылает управляющие сигналы. Сигналы о состоянии среды, которые обрабатывает ДНК, на физическом уровне могут представлять собой как белки, так и небольшие органические молекулы. Выходной сигнал это всегда некий белок (хотя обратное и неверно, далеко не каждый синтезируемый клеткой белок является сигналом в ее контуре управления).

Гены, которые должны совместно активизироваться для решения конкретной задачи, у прокариот обычно расположены один за другим группами по несколько штук, так называемыми оперонами. Будет ли данный оперон в конкретной ситуации активен, то есть, будет ли он экспрессировать соответствующий набор протеинов, зависит от состояния его регуляторной области, расположенной непосредственно перед его началом на молекуле ДНК или иРНК.

Пожалуй, самый простой способ управления активностью генов, появившийся, судя по всему, уже на начальных этапах эволюции, заключается в использовании рибопереключателей. Принцип действия последних основан на способности определенных участков РНК связываться с небольшими органическими молекулами (например, некоторыми аминокислотами и нуклеиновыми основаниями), меняя при этом свою вторичную структуру, что позволяет останавливать в случае необходимости экспрессию ненужных, а то и просто вредных в конкретных ситуациях белков.

Схема работы рибопереключателя. При отсутствии в цитоплазме сигнальной молекулы (вверху), обозначенной голубым кружком, рибосома может прикрепиться к регуляторному участку иРНК и начать синтез соответствующего белка. При наличии сигнальной молекулы (внизу) она захватывается иРНК, в результате чего та меняет конфигурацию таким образом, что регуляторный участок оказывается связанным рибопереключателем, и синтез белка становится невозможным (скопипастено из Вики).

Более совершенный способ управления заключается в блокировании возможности синтеза белков (или, наоборот, его активации) уже на этапе копирования иРНК с ДНК-носителя. Данный способ является более экономичным, так как драгоценная энергия не тратится на бессмыслен-ную транскрипцию генов, синтез белков с которых впоследствии все равно будет заблокирован. Когда условия меняются, сигнальные молекулы диссоциируют, и начинается синтез соответствующих белков. При этом, для регулировки транскрипции генов, в свою очередь, также применяются два разных метода

Первый из них, используемый только бактериями, заключается в модификации белкового комплекса, осуществляющего транскрипцию, так называемой РНК-полимеразы. Один из белков данного комплекса (сигма-фактор) может существовать в нескольких модификациях, причем каждая из них соответствует какому-то одному специфическому режиму клеточной «жизни». В частности, есть режим существования клетки в стандартных условиях, режим ее жизни в условиях теплового шока, режим выживания в условиях энергетического голода, недостатка азота в легкоусвояемой форме и т. д. Данные режимы можно сравнить, например, с неявным управлением поведением человека с помощью гормонов, или, если подняться на один уровень выше, с различными режимами существования государства. Очевидно, что, скажем, в случае войны, интенсивного индустриального развития, и более или менее спокойного существования в стабильных условиях перед государством стоят совершенно разные задачи, требующие разных методов управления и приоритетных направлений финансирования.

Замена одного сигма-фактора в полимеразе на другой приводит к тому, что осуществляется транскрипция тех генов, активность которых необходима клетке именно в данной конкретной ситуации. Это происходит потому, что каждый сигма-фактор разрешает полимеразе связываться лишь с тем участком ДНК, который предшествует группе генов, отвечающих за функции, связанные именно с ним. Надо сказать, что в реальности ситуация несколько сложнее, дополнительно существуют анти-сигма-факторы и анти-анти-сигма-факторы. Как следует из названия, первые из них блокируют соответствующие сигма-факторы, не давая им выполнять свои функции, а вторые, в свою очередь, блокируют белки, блокирующие сигма-факторы. Другими словами, в клетке постоянно идет борьба за возможность перевода ее в тот или иной режим функционирования, от исхода которой во многом и зависит ее судьба. Снова прибегая к часто хромающим аналогиям, можно сказать, что у этого способа регулирования жизнедеятельности клетки есть нечто общее с борьбой различных групп влияния (условные «партия войны», «партия мира», «партия монетаристов», «партия изоляционистов» и т. д.) за право влиять на политику государства, или за колебания человека при принятии им трудного ответственного решения, что субъективно ощущается как акт "свободы воли". .

Второй способ регулирования транскрипции более универсальный, он используется всеми земными организмами. Основан он на налипании на участок ДНК, который предшествует кодирующему один или несколько ее генов району (так называемая регуляторная область) специальных белков – транскрипционных факторов. Как и в случае сигма-факторов, они могут либо облегчать полимеразе процедуру посадки на ДНК, либо, наоборот, затруднять этот процесс. В отличие от способа, основанного на сигма-факторах, данный метод регулировки активности генов может, подобно рибопереключателям, использоваться и для восприятия сигналов в виде простых молекул, то есть, как некий условный аналог рецепторов запаха и вкуса у животных. Для этих целей хорошо подходят белки, которые могут изменять свою структуру при контакте с простыми сигнальными молекулами.

Конкретные детали описания данного способа выходят за рамки этой статьи, но суть в том, что в зависимости от изменения концентрации различных органических молекул и белков в цитоплазме клетки меняется активность групп определённых генов. В ответ эти гены могут увеличивать или уменьшать экспрессию соответствующих белков, часть из которых, в свою очередь, регулируют активность других генов, активируя или, наоборот, блокируя их регуляторную область (непосредственно, или за счёт изменения концентрации определённых сигнальных молекул).

В итоге, мы имеем схему функционирования системы управления бактерией, которая весьма напоминает принцип работы мозга. По сути, и то, и другое, это сеть, на вход которой приходят из внешней среды какие-то сигналы, система как-то их обрабатывает, и в итоге активирует определённые собственные действия, недаром по аналогии с нейросетями такие структуры называют генными сетями. Аналогом нейронов в данном случае можно считать гены, а аналогом синапсов - регуляторные белки и сигнальные молекулы.

Любопытно, что по мере усложнения организма, вызывающего, в том числе, и необходимость увеличения длины его генома, число информационных генов, то есть, тех, что связаны с управлением через систему обратных связей, исходно растёт прямо пропорционально квадрату общего числа генов. Это значит, что число информационных генов увеличивается пропорционально количеству возможных связей между всеми генами генома.

Примечательно, что по такому же закону примерно до середины прошлого века росла и численность человечества (скорость роста пропорциональна квадрату численности населения). С.П.Капица связывал это с информационной природой роста (в нулевом приближении количество информации в системе пропорционально количеству связей между её элементами, а чем больше знаний накопило человечество, тем больше у него возможностей повышать за счёт этого выживаемость отдельных его представителей, примерно так). В итоге это приводит к закону гиперболического роста, каковой предполагает, что в определённый момент на шкале времени численность населения будет стремится к бесконечности. Другими словами, рассматриваемая кривая имеет точку сингулярности. Любопытно, что ещё в 1960 году три соавтора опубликовали в одном из самых престижных научных журналов Science статью под провокационным названием - "Конец света: Пятница, 13 ноября 2026 года". Именно эта дата, по их выкладкам, соответствует теоретической точке сингулярности народонаселения Земли, вычисляемой по результатам наблюдений. Излишне напоминать для читателей Хабра, что она удивительным образом близка к оценке даты наступления Технологической Сингулярности (уже через несколько лет), предлагаемой некоторыми современными гиками. Совпадение? Не думаю! :)

Но вернёмся к нашим генным сетям. В общем случае влияние активности различных генов друг на друга может быть иногда весьма нетривиальным, с многочисленными контурами взаимного возбуждения и торможения (см. рисунок ниже). Соответственно, в наиболее сложных контурах управления и возникающие при этом информационные потоки могут быть достаточно продвинутыми. Например, в процессе образования бактериальной споры активизируется сеть, включающая более, чем 250 (!) генов. Думается, и человеку было бы непросто придумать такую нетривиальную схему, а природа создала её, по сути, вслепую! Как же это ей удалось?

Обобщённая схема генной сети кишечной палочки.Зелёные стрелочки соответствуют активации генов, красные - подавлению их активности, жёлтые - активации сигма-факторов, синие - случаям взаимного влияния генов друг на друга. Взято из статьи "Functional organization of Escherichia Coli transcriptional regulatory network" в сентябрьском номере за 2008 год журнала Journal of Molecular Biology.

Рассмотрим это на примере эволюции генных сетей бактерий. Важно понимать, что, несмотря на относительную сложность её генных сетей, одна конкретная бактериальная клетка, так сказать, в штатном режиме работы, почти (в биологии очень мало правил без исключений!) не способна даже к самому примитивному самообучению хотя бы на уровне выработки простейших условных рефлексов, обходясь исключительно безусловными. Ее можно сравнить, например, с лифтом, который функционирует по определенному, раз и навсегда заданному алгоритму. Нажата кнопка вызова на каком-то этаже – едем туда. Нажата кнопка внутри лифта – в зависимости от того, какая кнопка нажата, либо едем на указанный этаж (предварительно проверив, что дверь кабины плотно закрыта), либо останавливаемся и ждем дальнейших указаний, либо соединяемся с оператором и т.д.

Пожалуй, главное отличие лифта от бактериальной клетки (кроме очевидной простоты его контуров управления и меньшего их количества) заключается в том, что его реакции на поступающие входные сигналы гораздо более четкие и детерминированные, чем у клетки. Если вы нажали на кнопку, то с вероятностью, близкой к единице, произойдет именно то, что и было запланировано его разработчиком. В живой клетке это не так. Ее реакции по большей части носят достаточно расплывчатый, стохастический характер, адекватно описываясь скорее законами статистической физики, чем законами классической механики. Недаром байесовские сети, представляющие собой, по сути, вероятностную модель явления, широко используются для имитации работы генных сетей. Тем не менее, это различие не так уж принципиально. Действительно, ведь и лифт, особенно, давно не обслуживавшийся, иногда начинает «глючить», периодически реагируя на стандартные ситуации совсем не так, как задумывал создавший его инженер. Но если даже такая сравнительно простая система, как лифт, разрабатывалась инженером, то как могла сама собой появиться на свет гораздо более сложно устроенная живая клетка? «Авторские права» на клетку принадлежат, конечно, природе, а вот каким образом ей это удалось, давайте попробуем разобраться как раз на примере эволюции лифта.

Как работает над очередной его версией инженер? Очевидно, он, в первую очередь, изучает уже имеющиеся к настоящему времени решения, выбирает из них наиболее подходящее к его конкретному случаю и, возможно, вносит в него какие-то дополнительные улучшения. Улучшения могут быть как чисто косметическими (поменять цвет стен, изменить дизайн блока кнопок управления и т.д.), так и более серьёзными, скажем, изменениями в самой конструкции. В свою очередь, та модель, которую он выбрал в качестве прототипа, тоже была кем-то когда-то разработана на основе анализа еще более ранних конструкций и т.д. Углубляясь все дальше в историю, мы в конце концов можем дойти до примитивного лифта, изобретенного, если верить античным источникам, еще Архимедом. Данное устройство, лишь очень отдаленно напоминающее современные лифты, представляло собой кабину, поднимаемую наверх и опускаемую вниз с помощью пенькового каната, наматываемого на ворот, ну примерно как на рисунке ниже.

Итак, современные лифты получились в результате постепенного усовершенствования первого примитивного устройства за счет последовательных улучшений его конструкции многими поколениями инженеров, причем на этом пути, скорее всего, была масса тупиковых решений, которые оказались неудачными, а «выжили» лишь те немногие «потомки» детища Архимеда, которые прошли строгий отбор практикой.

При этом, кроме мелких изменений в его конструкции, которые соответствуют эволюции живых систем в режиме адаптации к небольшим вариациям окружающей среды, иногда конструкторам приходилось прибегать и к радикальным инновациям. В частности, решающим шагом к превращению лифта из экзотической забавы для знатных вельмож и богачей, каковым он был практически вплоть до середины XIX века, к широко доступному публике устройству, стала замена источника приводящей его в движение энергии с «живой силы» на различного рода двигатели, использующие иные источники энергии.

Естественно, инженеры даже и не пытались придумать специально для этого какое-то принципиально новое решение. Первоначально изобретатели попробовали использовать паровую машину, к тому времени уже хорошо зарекомендовавшую себя на фабриках, пароходах и паровозах, но как источник движущей силы для лифта она в итоге не прижилась. Дело в том, что лифт при таком инженерном решении двигался слишком медленно, а его обслуживание оказывалось слишком дорогим. Зато пришедший вскоре на смену паровой машине электродвигатель оказался практически идеально подходящим для быстрого и дешевого перемещения людей и грузов вверх и вниз. Кстати, именно изобретение и широкое внедрение практичного лифта, работающего на электричестве, способствовало взрывному росту строительства небоскребов в США к концу XIX века. Хороший пример того, как тесно оказываются порой взаимосвязаны инновации в различных областях нашей жизни.

Итак, в развитии технологий очень важной оказывается возможность заимствования готовых решений, уже использующихся в других устройствах, с последующим их улучшением и адаптацией к конкретным ситуациям. Доступен ли такой метод природе, которая пытается сконструировать что-либо новое, внося изменения в свои чертежи, записанные в ДНК? Да, доступен, но не на уровне отдельного организма, а на уровне всего вида, или, даже шире, всей земной биоты!

Новая информация в геноме конкретного вида чаще всего появляется за счёт ошибок при репликации ДНК. Это могут быть либо точечные мутации, иногда меняющие некоторые аминокислоты в белках, или нуклеотиды в регуляторных участков генов, либо дублирование целых участков генома, когда по какой-то причине один и тот же фрагмент ДНК при размножении клетки был скопирован повторно. В первом случае мутация чаще всего либо ощутимо не влияет на жизнеспособность конкретного организма, либо её ухудшает (бывают, конечно, и исключения, но они очень редки, сродни крупному выигрышу в лотерею). В случае нашего условного инженера, пытающегося разработать новую модель лифта, точечные мутации можно условно сравнить с внесением случайных изменений в конструкцию базовой модели. Понятно, что таким методом создать что-то жизнеспособное почти нереально, в лучшем случае, можно лишь освежить дизайн.

Что касается дублирования генов, то это тоже весьма распространённый метод усложнения генома и придания организму новых возможностей. Дело в том, что копия гена может жить своей собственной жизнью, постепенно перенастраиваясь на какую-то новую задачу, не нарушая при этом жизнеспособности организма, так как исходный ген будет продолжать выполнять свою прежнюю функцию, оставляя мутациям в копии "место для творчества". С учётом того, что сдублированный ген уже был до этого во многом оптимизирован предшествующей эволюцией, перенастройка его для новой функции может быть гораздо проще и пройти гораздо быстрее. Также копирование достаточно больших участков генома и вставка их в другом месте методом "copy-paste", мягко говоря, не особо приветствуется среди программистов, часто практикуется вирусами, причём, они могут перемещать гены даже между не родственными организмами (так называемый горизонтальный перенос).

Подобно тому, как изобретение паровой машины вызвало целую технологическую революцию, проявившуюся во многих отраслях промышленности XIX в., так и «изобретение» фотосинтеза одной группой бактерий быстро распространилось и на многие другие их группы, а впоследствии было задействовано и растениями, наполнившими атмосферу кислородом, без которого как писать эту статью, так и читать её, было бы попросту некому. Конечно, далеко не всегда новые гены оказываются получившим их организмам «ко двору», но если уж от них есть хотя бы минимальная польза, отбор, скорее всего, быстро подхватит новую «идею» и уже путем классической постепенной адаптивной эволюции доведет ее «до ума» применительно к использованию в данном конкретном геномном контексте. В общем, точно так же, как и в случае инженерных решений, заимствование одними организмами «открытий», сделанных другими, в огромной степени ускоряет ход всей прогрессивной эволюции.

Ещё один метод модификации геномов связан с существованием так называемых транспозонов, которые называют ещё "прыгающими генами". Это мобильные генетические элементы, которые, в соответствии со своим сленговым названием, периодически самовыпиливаются из того участка генома, в котором они "прописаны", а потом встраиваются в какой-то другой участок, часто прихватывая при этом, ещё и соседние участки генома. Роль таких элементов в эволюции пока не до конца ясна, но по некоторым признакам, она тоже может быть весьма существенной. Например, в следующей части мы рассмотрим, как один транспозон фактически спас один вид бабочек в Англии от полного вымирания.

Наконец, есть ещё любопытный способ целенаправленного изменения генома, который тоже стоит упомянуть. Он используется для борьбы прокариот с вирусами, и заключается в фактическом копировании наиболее характерных фрагментов вирусных геномов с последующем сохранением их в своём собственном. По сути, это некий аналог геномной образной памяти. Благодаря этому в случае новой попытки атаки бактериальных клеток этим же вирусом, они могут сразу его узнать по сохранённым "отпечаткам пальцев", и немедленно начать уничтожать его РНК, пока она не успела начать свою нехорошую для клетки деятельность.

Итак, промежуточный вывод: несмотря на то, что геномы отдельных организмов в общем и целом не способны к обучению и накоплению опыта, коллективный геном конкретного штамма бактерий (пангеном) или конкретного вида эукариот (генофонд), рассматриваемый как единый суперорганизм, уже вполне может постепенно самоулучшаться, накапливая информацию о внешней среде, или, как минимум, просто адаптируясь к её изменениям.

На сегодня, пожалуй, всё. И, как говорится, продолжение, следует.

Наш ответ Гогену. Часть первая — генные сети