Возможно, уже скоро врачи начнут прописывать таблетки, которые не просто доставляют лекарство, но и сообщают о том, что обнаружили внутри пациента. А затем самостоятельно предпринимают действия, исходя из этой информации.
Вместо того, чтобы проходить эндоскопическое исследование или компьютерную томографию, вы проглотите электронную капсулу размером меньше мультивитамина. В процессе перемещения её по пищеварительной системе она будет проверять здоровье тканей, искать онкологические изменения и отправлять данные вашему врачу. Она даже сможет высвобождать лекарства именно там, где они нужны, или брать небольшой фрагмент для биопсии, а затем без вреда покидать тело.
Мечта об универсальной таблетке стала причиной исследований в сфере проглатываемой электроники: маленьких капсул, предназначенных для мониторинга и даже лечения болезней изнутри желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Ставки высоки: заболевания ЖКТ осложняют жизнь десяткам миллионов людей по всему миру; среди них такие болезни, как воспалительные заболевания кишечника, целиакия и синдром избыточного бактериального роста. Для их диагностики пациентам часто приходится проходить запутанный лабиринт из анализов крови, томографии и инвазивной эндоскопии. В то же время, способы лечения могут привносить серьёзные побочные эффекты, потому что лекарства действуют на всё тело, а не только на проблемные участки.
Если капсулы смогут выполнять бóльшую часть этой работы — упрощать диагностику, обеспечивать прицельное лечение и избавлять пациентов от необходимости инвазивных процедур — то, возможно, они окажутся способны преобразовать сам процесс ухода. За последние двадцать лет исследователи изобрели большой инструментарий проглатываемых устройств, и часть из них уже находится в клиническом использовании. Эти капсулообразные устройства обычно содержат в себе датчики, электрические цепи, источник питания, а иногда и коммуникационный модуль, заключённые в совместимую с живыми тканями оболочку. Но к следующему важному шагу подготовка всё ещё ведётся: это будут автономные капсулы, способные и выполнять контроль, и действовать, высвобождая лекарства или беря образцы ткани.
Именно этой задачей занимается наша лаборатория MEMS Sensors and Actuators Laboratory (MSAL) Мэрилендского университета в Колледж-Парке. Пользуясь накопленными за десятки лет знаниями в области микроэлектромеханических систем (MEMS), мы создаём проглатываемые устройства, объединяющие в себе датчики, приводы и беспроводные соединения в маленьких и достаточно безопасных для пациентов оболочках. Перед нами стоят существенные трудности, такие как питание, миниатюризация, совместимость с живыми тканями (биосовместимость) и надёжность. Но потенциально наши работы могут привести к началу новой эры персонифицированного лечения с минимальной инвазивностью, обеспечиваемого простой пилюлей, которую можно проглотить у себя дома.
Истоки проглатываемых устройств
Идея умной капсулы витала с конца 1950-х, когда исследователи впервые начали экспериментировать с проглатываемыми устройствами, фиксирующими температуру, кислотность и давление внутри ЖКТ. В то время это казалось ближе к научной фантастике, чем к клинической реальности, вылившись в такие образы популярной культуры, как фильм 1966 года «Фантастическое путешествие», в котором уменьшенные до микроскопических размеров врачи перемещались внутри человеческого тела, чтобы избавить пациента от тромба.
Однако долгие годы главной опорой диагностики ЖКТ оставалась эндоскопия: камера на гибкой трубке, вставляемая через горло или толстую кишку. Такие процедуры довольно инвазивны и требуют наркоза, что повышает и риск осложнений, и стоимость. Более того, эндоскопам сложно безопасно проходить через извилистую тонкую кишку. Ситуация изменилась в начале 2000-х, когда появилась эндоскопия при помощи видеокапсул. Самый известный из таких продуктов, PillCam, выглядит, как большой витамин, но содержит в себе камеру, светодиоды и передатчик. В процессе прохождения ЖКТ он передаёт на носимое устройство фотографии и видео.
Сегодня капсульная эндоскопия стала привычным инструментом гастроэнтерологии; проглатываемые устройства могут измерять кислотность, температуру и концентрации газов. Исследователи на этом не остановились: уже есть экспериментальные прототипы, доставляющие лекарства или анализирующие микробиом. Например, команды учёных из Университета Тафтса в Массачусетсе и Университета Пердью в Индиане работают над устройствами с растворимыми покрытиями и механизмами для сбора образцов жидкостей с целью исследования кишечного микробиома.
Однако все эти устройства пока пассивны. Они активируются по таймеру или реагируя на нейтральную pH кишечника, но не адаптируются к условиям в реальном времени. Следующий этап требует создания капсул, которые могут распознавать биомаркеры, принимать решения и запускать определённые действия, превращаясь из умного оборудования в настоящие автономные «умные пилюли». И здесь начинается наша работа.
Развитие технологии MEMS
С 2017 года лаборатория MSAL развивает проглатываемые устройства, стремясь внести непосредственный вклад в здравоохранение. Наша группа основывается на опыте сообщества MEMS в микротехнологиях, производстве датчиков и интеграции систем, в то же время пользуясь такими передовыми инструментами, как 3D-печать, и такими материалами, как биосовместимые полимеры. Благодаря этим достижениям мы можем быстрее создавать прототипы и уменьшать размеры устройств, порождая волну инноваций в сферах носимого оборудования, имплантов и проглатываемой электроники. Сегодня MSAL совместно с инженерами, медиками и дата-саентистами работает над тем, чтобы эти капсулы перешли с этапа лабораторного стола на этап фармацевтических испытаний.
В качестве первого шага в 2017 году мы нацелились на проектирование капсул с датчиками, которые могли бы надёжным образом достигать тонкого кишечника и сообщать о том, что они его достигли. Ещё одна сложность заключалась в том, что датчики, хорошо работавшие в лабораторных условиях, выходили из строя внутри кишечника, где меняющийся уровень pH, влажность, пищеварительные ферменты и низкое содержание кислорода могли приводить к поломке обычных компонентов датчиков.
В нашем первом прототипе технология MEMS была применена для обнаружения атипичных уровней ферментов в двенадцатипёрстной кишке, связанных с работой поджелудочной железы. Датчик и его электроника были заключены в напечатанную на 3D-принтере биосоместимую оболочку, покрытую полимерами, которые растворяются только при определённых уровнях pH. Когда-нибудь эта стратегия может быть использована для обнаружения биомаркеров в секрете поджелудочной железы с целью выявления ранних стадий рака.
В результате этой первой попытки возникло устройство, научившее нас основам проектирования капсул и сделавшее возможным новые области применения. С тех пор мы разработали датчики, способные отслеживать такие биомаркеры, как сероводород, такие нейротрансмиттеры, как серотонин и допамин, а также биоимпеданс — показатель прохождения ионов через ткань кишечника. Всё это позволяет пролить свет на микробиом кишечника, воспаления и развитие болезни. Параллельно мы работали над более активными устройствами: капсульными инструментами для контролируемого высвобождения лекарств и биопсии тканей, использующих приводы с низким энергопотреблением для управления точными механическими движениями внутри кишечника.
Как и многим новым медицинским устройствам и методам лечения, проглатываемой электронике необходимо преодолеть множество препятствий, прежде чем она доберётся до пациентов — необходимо добиться доверия медиков и одобрения страховых организаций, продемонстрировать наглядные преимущества, безопасность и надёжность. Особо важна оболочка, потому что капсулы должны быть легко проглатываемыми, но достаточно прочными, чтобы пережить воздействие желудочного сока. Наша область исследований постепенно доказывает безопасность и надёжность, двигаясь от этапа проверки концепции на тканях через различные этапы исследований на животных к испытаниям на людях. Каждый этап позволяет получить свидетельства, обнадёживающие врачей и пациентов. Например, они показывают, что можно безопасно проглатывать крошечную батарейку в устойчивом корпусе и что беспроводные сигналы капсулы, гораздо более слабые, чем сигналы сотового телефона, не представляют угрозы для здоровья при прохождении по кишечнику.
Разработка диагностической лаборатории размером с пилюлю
В желудочно-кишечном тракте содержится множество признаков, указывающих на уровень здоровья и наличие заболеваний, но основная их часть недоступна стандартным инструментам диагностики. Проглатываемые капсулы могут предоставить непосредственный доступ к тонкой и толстой кишке. Однако во многих случаях концентрации химических биомаркеров могут быть слишком низкими для надёжного выявления ранних стадий болезни, что существенно усложняет разработку. Более того, коррозионная, богатая ферментами среда кишечника может различным образом мешать датчикам, влияя на измерения и добавляя шум в данные.
Возьмём для примера воспалительные заболевания кишечника, для которых не существует стандартного клинического теста. Вместо поисков редкой молекулы биомаркера наша команда сделала упор на физическое изменение: проницаемость слизистой оболочки кишечника, являющуюся ключевым показателем заболевания. Мы спроектировали капсулы, измеряющие биоимпеданс тканей кишечника путём подачи небольших токов между электродами и замеров сопротивления или проводимости этих токов на разных частотах (эта методика называется диэлектрической спектроскопией). Чтобы электроды можно было использовать in vivo, мы покрыли их тонким электропроводящим биосовместимым полимером, что снизило электрический шум и обеспечило устойчивый контакт со стенкой кишечника. После завершения работы капсула передаёт свои данные по беспроводному каналу на наши компьютеры.
В наших лабораторных испытаниях капсула проявила себя превосходно, обеспечив чёткие показания импеданса изолированной ткани кишечника свиньи, даже когда образец находился в движении. В исследованиях на животных она обнаруживала изменения в проницаемости, вызываемые хелатными формами кальция — соединениями, вскрывающими тесные связи между клетками кишечника. Из этих результатов следует, что проглатываемые биоимедансные капсулы когда-нибудь позволят клиницистам минимально инвазивным образом получить непосредственные данные о барьерной функции кишечника и о воспалениях. Мы считаем, что диагностика такими капсулами может служить мощным инструментом, обнаруживающим заболевания на ранних этапах, проверяющим успешность лечения и определяющим нормальные условия работы кишечника.
Доставка лекарств в нужное место и в нужное время
Прицельная доставка лекарств — одна из самых привлекательных областей применения проглатываемых капсул. Многие средства против болезней ЖКТ, например, биопрепараты для лечения воспалительных заболеваний кишечника, могут вызывать серьёзные побочные эффекты, ограничивающие и дозировки, и длительность лечения. Многообещающая альтернатива этому — доставка лекарств непосредственно в поражённую ткань. Такое локализованное решение повышает концентрацию лекарства в целевом участке, снижая при этом его распространение в теле, что увеличивает эффективность и минимизирует побочные эффекты. Сложность заключается в проектировании устройства, которое одновременно сможет распознавать поражённую ткань и быстро и точно доставлять к ней медикаменты.
Другие лаборатории добились большого прогресса в области распознавания, поэтому мы посвятили свои усилия проектированию устройства для доставки. Мы разработали крошечные приводы, которые отвечают строгим критериям использования внутри тела: низкое энергопотребление, малый размер, биосовместимость и длительный срок хранения.
В некоторых из конструкций мы используем мягкие и гибкие полимерные «кронштейны» с системами микроигл, которые выдвигаются из капсулы с силой, достаточной для высвобождения лекарства, не вредя при этом ткани кишечника. Полые микроиглы могут непосредственно инъецировать лекарства в оболочку кишечника. Также мы продемонстрировали прототипы, использующие микроиглы для закрепления лекарственных нагрузок, что позволяет капсуле высвободить повышенную дозу лекарства, которая постепенно растворяется в конкретной точке.
В других экспериментальных конструкциях мы создали микроиглы, которые сами растворяются после инъецирования лекарства. В ещё одних применяется 3D-печать микроуровня для точной настройки структуры микроигл и контроля за скоростью высвобождения лекарства, что позволяет обеспечивать медленное дозирование или быструю доставку. При помощи такой 3D-печати мы создали жёсткие микроиглы, пронзающие слизистую оболочку и постепенно рассеивающие лекарство в ткани, а также мягкие микроиглы, сжимающиеся, когда «кронштейн» прижимает их к ткани, заставляя сразу высвободить всю дозу лекарства.
Биопсия тканей при помощи капсулы
На что способны умные капсулы
Проглатываемые электронные капсулы используют миниатюризированные датчики и приводы для мониторинга кишечника, доставки лекарственных средств и сбора биологических образцов.
Датчики
Встроенные датчики способны зондировать кишечник, например измерять биоимпеданс оболочки кишечника для выявления заболеваний, и передавать данные по беспроводному каналу.
Доставка лекарств
Миниатюрные приводы способны вызывать высвобождение лекарства в конкретных областях кишечника, повышая эффективность и ограничивая побочные эффекты.
Биопсия
Пружинный механизм способен собирать из кишечника крошечные образцы биопсии и хранить их в процессе прохождения капсулы по пищеварительной системе.
Взятие образцов тканей остаётся золотым стандартом инструментов диагностики в гастроэнтерологии, оно позволяет получать гораздо больше данных, чем при визуальном осмотре или анализах крови. Умные капсулы смогут обеспечить в этой области исследований уникальные возможности: они перемещаются по всей длине ЖКТ, потенциально позволяя ��роводить более частые и дешёвые биопсии, чем при традиционных процедурах. Но разработчики сталкиваются с огромными трудностями. Для сбора образца устройство должно генерировать механическую силу, достаточную для прорезания плотных эластичных мышц кишечника, при этом оставаясь крошечным, чтобы капсулу было легко проглотить.
Изучаются различные стратегии решения этой проблемы. Пружины кручения способны запасать большие энергии, но их сложно уместить в маленькую капсулу. Механизмы с электрическим приводом могут требовать больше мощности, чем обеспечиваемая современными батареями капсул. Ещё одним возможным вариантом является магнитный привод, но для него требуются крупноразмерное внешнее оборудование и точное отслеживание капсулы внутри тела.
Наша группа разработала систему биопсии с низким энергопотреблением на основе пружин кручения. Сжатая пружина крепится внутри капсулы при помощи адгезива, к которому присоединён микронагреватель. При беспроводной подаче тока на устройство микронагреватель расплавляет адгезив, высвобождая пружину. Мы экспериментировали с инструментами для сбора тканей, интегрируя в наши пружинные механизмы скребки с лезвиями или биопсийного пуансона (цилиндрического режущего инструмента); оба этих инструмента способны вырезать и собирать ткань из оболочки кишечника. Благодаря современным методикам 3D-печати наподобие Direct Laser Writing мы можем наносить на эти миниатюрные режущие инструменты микрограни, что упрощает проникновение в оболочку кишечника.
Ещё одна серьёзная трудность заключается в хранении и защите образца до естественного выхода капсулы из тела; это требует и сохранения образца, и повторной герметизации для устранения возможности контаминации. В одной из разработанных нами конструкций благодаря остаточному натяжению пружины скребок с лезвием продолжает вращаться, перемещая образец в капсулу и, по сути, закрывая герметизирующий его внутри «люк».
Перспективы применения проглатываемой электроники в клинических условиях
Мы ожидаем, что в будущем увидим первые клинические применения технологии на ранних этапах скрининга. Капсулы, способные выявлять электрохимические, биоимпедансные или визуальные сигналы, могут помочь врачам разбираться в симптомах, например болей в области живота, определяя наличие воспалений, проходимость кишечника, опухоли или избыточный бактериальный рост. Также их можно адаптировать к скринингу на онкологию ЖКТ. Потребность в этом крайне актуальна: Американское онкологическое общество сообщает, что на 2021 год 41% взрослых американцев не проходил своевременно скрининг на рак толстой и прямой кишок. Более того, для некоторых заболеваний, например, для аденокарциномы тонкой кишки всё ещё не существует эффективных инструментов скрининга. Капсульная технология может сделать скрининг менее инвазивным и более дешёвым.
Разумеется, проглатываемые капсулы несут в себе риски. С ними связаны опасности, относящиеся к привычной эндоскопии, например, возможность возникновения внутренних кровотечений и прободений, плюс проблемы, относящиеся непосредственно к капсулам. Например, если капсула застрянет при прохождении по ЖКТ, то она может вызвать кишечную непроходимость и потребовать эндоскопического извлечения или даже хирургической операции. Кроме того, перед клиническим применением следует разрешить все вопросы, специфичные для проглатываемой электроники, такие как биосовместимость материалов, надёжное изолирование электроники и безопасная работа батареи.
На пути к клиническому использованию самой серьёзной трудностью является питание капсул. В большинстве капсульных эндоскопов сегодня используются батарейки-«таблетки», обычно на оксиде серебра, обеспечивающие безопасный источник питания с высокой плотностью энергии; однако такие батареи занимают 30-50% от объёма капсулы. Поэтому исследователи изучают альтернативы, от беспроводной передачи питания до систем сбора энергии. Одна команда из Бингемтонского университета исследует микробные топливные ячейки, генерирующие электричество из пробиотических бактерий, взаимодействующих с питательными веществами в кишечнике. Исследователи из Массачусетского технологического института использовали для питания простой батареи пищеварительные жидкости из желудка свиньи. Мы в своей лаборатории исследуем пьезоэлектрические и электрохимические способы сбора энергии в желудочно-кишечном тракте.
Нашими последующими шагами станет совместная работа с гастроэнтерологами и специалистами в области животноводства над проведением строгих исследований прототипов капсул in vivo с последующим совершенствованием их для реального применения. Для этого нам понадобится уменьшать электронные компоненты, снижать энергопотребление и интегрировать множество различных операций в одно многофункциональное устройство, способное за один приём получать данные, собирать образцы и доставлять лекарства. В конечном итоге, все капсулы потребуют нормативного утверждения для клинического использования, что, в свою очередь, требует строгих доказательств безопасности и клинической эффективности в конкретной области применения.
В целом же прогресс в этой сфере способен преобразовать медицину. Проглатываемые капсулы могут позволить перенести диагностику и лечение из больницы прямо в дома пациентов. В отличие от эндоскопических процедур, требующих анестезии, приём проглатываемых капсул может выполняться легко и регулярно. Для примера возьмём пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, у которых имеется повышенный риск возникновения рака: маленькая капсула сможет выполнять ежегодные онкологические проверки, а также при необходимости напрямую доставлять лекарственные средства.
Мы ожидаем, что постепенно такие системы эволюционируют в полуавтономные инструменты: они будут выявлять повреждения, выполнять прицельные биопсии, а возможно, даже анализировать образцы и применять лечение на месте. Для достижения этой цели потребуется прогресс в микроэлектронике, материаловедении и биомедицинской инжиниринге, которые позволят совместить в размере пилюли то, что раньше казалось невозможным. Такие устройства помогают заглянуть в будущее, где границы между биологией и технологиями растворяются, а миниатюрные машины движутся по нашему телу, исцеляя нас изнутри.
