Разбираясь в сигналах, скрытых в электрической болтовне мозга, учёные получают сведения о сне, старении и других процессах
В январе 2020 года на симпозиуме, посвящённом сну, Янна Ленднер представила открытия, способные помочь нам нащупать границы между бодрствованием и бессознательным состоянием в деятельности человеческого мозга. Для пациентов в коме или под наркозом очень важно, чтобы врачи смогли правильно провести это различие. И это гораздо сложнее, чем может показаться – ведь мозг человека в фазе быстрого сна выдаёт те же самые знакомые, плавно пульсирующие волны, что и во время бодрствования.
Однако Ленднер утверждала, что ответы на эти вопросы кроются не в обыкновенных мозговых волнах – а в том аспекте мозговой деятельности, который учёные обычно игнорируют. Речь идёт о беспорядочном фоновом шуме.
Некоторые исследователи скептически отнеслись к этому заявлению. «Они сказали: вы имеете в виду, что там в шуме спрятана полезная информация?» – говорит Ленднер, анестезиолог из Университетского медицинского центра г. Тюбинген в Германии, недавно получившая титул постдок в Калифорнийском университете в Беркли. «Я сказала: да, кому шум, а кому – сигнал».
Ленднер принадлежит к всё возрастающей по количеству группе нейробиологов, вдохновляющихся идеей о том, что шум в электрической активности мозга может содержать ключи к загадкам его работы. То, что когда-то считали нейрологическим эквивалентом раздражающей телевизионной статики, может неожиданно сильно повлиять на процесс изучения мозга.
Брэдли Войтек наслышан от различных скептиков о том, что в шуме мозга нет ничего, заслуживающего изучения. Однако результаты его самостоятельного исследования изменений этого шума в процессе старения людей, а также сведения из литературы, касающиеся статистических тенденций нерегулярной активности мозга, убедили его, что нейробиологи что-то упускают. И он потратил несколько лет на то, чтобы помочь учёным переосмыслить собранные данные.
«Недостаточно просто выступить перед группой учёных с заявлением: Я думаю, что мы что-то делаем не так», — сказал Войтек, адъюнкт-профессор когнитивистики и науки о данных в Калифорнийском университете в Сан-Диего. «Им нужно дать новый рабочий инструмент», улучшенный или просто другой.
Брэдли Войтек
Совместно с нейробиологами из Калифорнийских университетов в Сан-Диего и Беркли Войтек разработал программу, изолирующую периодические колебания – такие, как альфа-волны, которые активно изучали у бодрствующих и спящих людей – прячущиеся в апериодической активности мозга. В результате у нейробиологов появился новый инструмент, позволяющий исследовать как периодические волны, так и апериодическую активность мозга, чтобы разделить их роли в поведении, распознавании и болезнях.
Исследуемое Войтеком и другими учёными явление они называют по-разному. Кто-то зовёт его «уклон 1/f», или «безмасштабная активность». Войтек продвигает название «апериодический сигнал» или «апериодическая активность».
И это не просто какой-то каприз мозга. Искомые учёными закономерности связаны с явлением, которое учёные начали находить в разных сложных системах, порождённых как природой, так и технологиями, в 1925 году. Эта статистическая структура загадочным образом проявляется в таком количестве разных контекстов, что некоторые учёные считают её одним из неоткрытых законов природы.
Хотя в последние 20 лет публиковались работы, где учёные искали и описывали аритмическую активность мозга, никто из них не смог понять, что она конкретно собой представляет. Однако сегодня у биологов есть инструменты, позволяющие лучше изолировать апериодические сигналы в новых экспериментах, а также глубже изучать старые данные. Благодаря алгоритму Войтека и другим методам в последние годы появилась целая плеяда работ, исповедующих идею о таящихся в апериодической активности сокровищах знания, способных провести революцию в изучении старения, сна, детского развития и т.д.
Что такое апериодическая активность?
Наши тела получают удовольствие от знакомых ритмов сердцебиения и дыхания – устойчивых циклов, необходимых для выживания. Однако в мозге раздаётся ритм, казалось бы, не имеющий закономерностей, но настолько же важный для жизни – и в нём могут скрываться ключи к разгадкам поведения и сознания.
Когда нейрон отправляет другому нейрону сигнал при помощи такого соединения, как глутамат, у принимающей стороны возрастает вероятность активации. Эта ситуация называется возбуждением. И наоборот, когда нейрон выделяет такой нейротрансмиттер, как гамма-аминомасляная кислота, или GABA, вероятность активации принимающий стороны уменьшается – это называется ингибированием, или подавлением. Всё хорошо в меру: слишком большое возбуждение приводит к припадкам, слишком сильное подавление свойственно сну, а в более серьёзных случаях – коме.
Чтобы изучить хрупкий баланс возбуждений и подавлений, учёные измеряют электрическую активность мозга при помощи электроэнцефалографии, ЭЭГ. Циклы возбуждения и подавления формируют волны, различные формы которых связывают с разными состояниями сознания. К примеру, волны мозга с частотой от 8 до 12 Гц формируют альфа-волны, связанные со сном.
Но выходной сигнал мозга – это не идеальная гладкая кривая. Поднимаясь к максимумам и падая к минимумам, графики активности скачут туда и сюда. Иногда в работе мозга вообще не прослеживается регулярности, и она становится больше похожей на электрический шум. У него действительно есть по-настоящему случайный компонент, белый шум, однако у некоторых компонентов проявляется более интересная статистическая структура.
Именно эти несовершенства, портящие гладкость кривой, а также шум интересуют Войтека и других учёных. «Он, конечно, случайный, но случайности бывают разные», — сказал он.
Не все шумы были созданы равными. На приведённых спектрограммах низкие частоты внизу, высокие – вверху. Чем ярче цвет, тем больше интенсивность. Слева – белый шум, у которого интенсивность сигнала не меняется в зависимости от частоты. В центре – розовый шум, 1/f, у которого на высоких частотах интенсивность падает с определённой скоростью. У коричневого шума, справа, интенсивность падает гораздо сильнее.
Чтобы численно оценить апериодическую активность учёные разделяли сырые данные с ЭЭГ примерно так, как призма разделяет солнечный луч на радугу. Сначала они применили анализ Фурье. Любой график изменения данных по времени можно выразить в виду суммы тригонометрических функций, которые, в свою очередь, можно выразить через частоту и амплитуду. Зависимость амплитуды от частоты можно построить на графике спектра мощности.
Амплитуды спектра мощности обычно размещают в логарифмических координатах, поскольку те имеют большой разброс. Для совершенно случайного белого шума кривая спектра мощности будет относительно плоской и горизонтальной, с нулевым уклоном – ведь на всех частотах он примерно одинаковый. Данные активности мозга дают кривые с отрицательным уклоном, когда на низких частотах амплитуды оказываются выше, а у высоких частот интенсивность падает по экспоненте. Такую форму называют 1/f, намекая на обратное соотношение частоты и амплитуды. Нейробиологи интересуются тем, что горизонтальность или же уклон этого графика могут сказать о происходящих в мозге процессах.
Анализировать ЭЭГ таким образом – всё равно, что смотреть на запись звука, сделанную на железнодорожном мосту, перекинутом через шоссе, как говорит Лоуренс Уорд, нейробиолог-когнитивист из университета Британской Колумбии. Гул шин от случайным образом проезжающих машин даёт апериодические фоновые звуки, а свистки проходящих по расписанию каждые 10 минут поездов будут давать периодический сигнал с пиками, превышающими по громкости фоновый шум. Внезапные одиночные шумы типа гудков клаксонов или столкновений автомобилей дадут заметный всплеск звуковой волны, внося свой вклад в уклон 1/f.
С этим явлением учёные знакомы с 1925 года, с работы Джонсона из телефонных лабораторий Белла, изучавшим шум в электронных лампах. Немецкий учёный Ганс Бергер опубликовал первую ЭЭГ человека всего четыре года спустя. В последовавшие десятилетия нейробиология увлеклась заметными периодическими волнами, присутствующими в активности мозга. При этом флуктуации вида 1/f встречаются во всяческих электрических шумах, биржевой активности, биологических ритмах и даже в музыке – и никто не знает, почему.
Апериодическая 1/f активность мозга (вверху) при помощи преобразования Фурье переводится в набор волн различных частот (в середине), а затем спектр мощности строится на графике (внизу).
Возможно из-за универсальности этого явления многие биологи отметали идеи о том, что из характеристик 1/f активности можно извлечь полезные сигналы. Они считали, что причиной этого шума могут быть научные инструменты – так писала Бийю Хе, адъюнкт-профессор нейрологии, нейробиологии и физиологии из Гроссманской медицинской школы при Нью-Йоркском университете в своём обзоре в 2014 году.
Однако Хе и другие развенчали эти подозрения при помощи экспериментов с контролируемым шумом измерительных инструментов. Этот шум оказался гораздо меньше активности мозга. В работе 2010 года в журнале Neuron Хе с коллегами также обнаружили, что, хотя графики ЭЭГ, сейсмические волны земной коры и флуктуации биржевых котировок демонстрируют тренды 1/f, статистические структуры более высокого порядка у них отличаются. Эта работа поставила под сомнение идею о том, что апериодические сигналы создаются каким-то единым законом природы.
Вопрос, однако, ещё не решён окончательно. Уорд нашёл математические сходства различных контекстах, и считает, что в их основе должно лежать что-то фундаментально общее. В любом случае, Уорд и Хе соглашаются с тем, что стоит посильнее углубиться в зондирование мозга.
«Десятилетиями активность мозга, выражающаяся в графике с наклоном в 1/f, считалась неважной, и её часто просто удаляли из анализа, чтобы подчеркнуть периодические колебания», — писала Хе в работе 2014 года. «Однако в последнее время накапливаются свидетельства того, что непериодическая активность мозга вносит большой вклад в его работу».
Новые сигналы из шума
Войтек наткнулся на тему апериодических сигналов почти случайно: сначала он хотел построить модель, удаляющую белый шум из ЭЭГ. Но, углубившись в дебри кода, работающего с данными, он заинтересовался тем, что в них содержалось.
В исследовании 2015 года, которое Войтек провёл со своим научным руководителем Робертом Найтом, профессором нейробиологии из Беркли, было описано, как в мозге пожилых людей апериодической активности наблюдается больше, чем у взрослых помоложе. Войтек и Найт увидели, что в процессе старения в мозге начинает доминировать белый шум. Также они нашли корреляцию между этим шумом и возрастным ухудшением памяти.
Войтек захотел дать нейробиологам ПО, способное автоматически разделять периодические и апериодические особенности в данных, в т.ч. в собранных давно, и помочь исследователям выискивать осмысленные 1/f тенденции. И они с командой написали такую программу.
Наличие запроса на такой инструмент сразу же стало очевидным. После публикации программы на сайте biorxiv.org 11 апреля 2018, за месяц её скачали почти 2000 раз – довольно много для нишевого вычислительного инструмента из области нейробиологии. В ноябре того же года Войтек делал для нейробиологического сообщества доклад с описанием того, как использовать эту программу. Из-за её большой популярности он организовал семинар, где вместе с командой помог разобраться с программой десяткам заинтересованных учёных. В результате семинара и последовавшего обмена сообщениями начали образовываться новые коллаборации.
С одной из них было связано исследование признаком возбуждения во время сна, опубликованное Ленднер в июле 2020 года в журнале eLife. При помощи этой программы Ленднер с коллегами обнаружили, что в апериодическом шуме, зарегистрированном в ЭЭГ испытуемых, высокочастотная активность в фазе быстрого сна падала быстрее, чем во время бодрствования. Иначе говоря, уклон спектра мощности был больше.
Спектрограмма активности мозга во время сна. Белый график отслеживает изменения угла наклона спектра
В своей работе Ленднер с соавторами утверждают, что апериодические сигналы могут служить уникальной характеристикой, подходящей для описания состояния сознания человека. Подобный новый маркер мог бы помочь при применении наркоза и лечении людей, находящихся в коме.
Среди других публикаций, использующих код Войтека, есть исследования эффективности лекарств от дефицита внимания и различий мозговой активности аутистов в зависимости от их пола. Впервые в рецензируемом журнале Nature Neuroscience код был опубликован в ноябре 2020 года. Работу кода демонстрировали на симулированных данных.
Натали Шаворонков, постдок из лаборатории Войтека, обычно изучает периодические колебания, типа альфа-волн. Они, по её словам, «красивее апериодических сигналов». Однако недавно, обратившись к изучению мозга младенцев и электрических сигналов, характеризующих их когнитивное развитие, она столкнулась с проблемой: младенцы не выдают элегантных альфа-волн. Как и когда эти волны начинают появляться – вопрос открытый.
При помощи алгоритма Войтека она проанализировала открытые данные по ЭЭГ у мозга младенцев. В новой работе, опубликованной в Developmental Cognitive Neuroscience, они с Войтеком описали значительные изменения, обнаруженные ими в первые семь месяцев жизни ребёнка. Однако чтобы понять, связана ли эта активность с вовлечением детей в задачи, относящиеся к развитию мозга, или просто возникает из-за роста плотности серого вещества, нужно проводить дополнительные исследования.
Код Войтека породил множество новых исследований, но это не единственный пример анализа апериодического шума. В 2015 году, когда Хайгуанг Вен из компании Nvidia и Жонминг Лиу из Мичиганского университета работали в Университете Пердью, они опубликовали другой пример подхода к изоляции периодических и апериодических компонентов активности мозга – аутоспектральный анализ с нерегулярной передискретизацией (irregular-resampling auto-spectral analysis, IRASA). А Бийю Хе при этом работал над этим вопросом ещё до того, как появились оба эти инструмента – как и недавно ушедший от нас нейробиолог Уолтер Фриман, чьими работами вдохновлялся Войтек. Эту задачу, кстати, можно выполнять и вручную, хотя это займёт гораздо больше времени.
Важность наличия инструмента, облегчающего нейробиологам анализ данных, состоит в том, что данные сами по себе – это просто набор чисел, собранный на определённом промежутке времени. Сам по себе график ничего не говорит о том, правильно ли работает мозг, или нет.
«В нейробиологии главное – интерпретация. На её основе мы принимаем решения по лечению или разработке лекарств», — сказал Войтек. По его словам, огромное количество накопленных в литературе данных потенциально может породить новые идеи после их обработки новым способом. «Мы недостаточно глубоко обрабатывали эти данные».
Что это значит?
Серьёзным препятствием на пути изучения этих апериодических сигналов служит то, что никто точно не знает, что именно их порождает. Чтобы уточнить вклады различных нейротрансмиттеров, нервных контуров и взаимодействия сетей нейронов, требуются дополнительные исследования – так говорит Сильвейн Байле, профессор нейробиологии и нейрохирургии, биомедицинских технологий и информатики в университете Макгилла.
«Причины и источники до сих пор не определены, — сказал Байле. – Однако исследования проводить надо, чтобы накапливать знания и наблюдения».
По одной из теорий апериодические сигналы отражают деликатный баланс между возбуждением и подавлением активности, требующийся мозгу для здоровой и активной деятельности. Слишком большое возбуждение может перегрузить мозг, слишком сильное подавление может его усыпить.
Найт считает, что такое объяснение недалеко от истины. «Я бы не сказал, что уверен в том, что это связано с изменениями соотношения возбуждения и подавления, но думаю, что это наиболее вероятное объяснение», — сказал он.
Альтернативное объяснение состоит в том, что апериодические сигналы – это следствие физической организации мозга.
На основании того, как в других физических системах проявляется 1/f-поведение, Уорд делает вывод, что в мозге есть некая структурно-иерархическая система, порождающая апериодическую активность. Это, например, может быть следствием того, как группируется огромное количество нейронов, формируя затем более крупные регионы, работающие в унисон.
Эта активность мозга может идеально подходить для обработки данных с органов чувств, поскольку в таких данных часто проявляются 1/f-флуктуации. В исследовании от 2018 года, опубликованном в The Journal of Neuroscience, изучается вопрос того, как мозг предсказывает звуки, структура которых содержит в себе 1/f, и как апериодическая активность участвует в обработке и предсказании естественных стимулов. Неудивительно, что в любой музыке, от Баха до джаза, тоже могут содержаться 1/f-особенности – ведь музыку создаёт человеческий мозг.
Войтек сказал, что для проверки гипотез происхождения апериодических сигналов нужно тщательно изучить различные виды активности нейронов. Затем нейробиологи могут попробовать связать участки мозга с общей физиологией, чтобы лучше понять, какие нейронные механизмы генерируют определённые паттерны активности, и предсказать, как апериодические и периодические сигналы должны выглядеть при различных нарушениях работы мозга.
Также Войтек надеется провести больше крупномасштабных исследований с применением его кода к существующим наборам данных, что позволит вывести на свет незамеченные ранее сигналы.
В настоящее время Ленднер и Найт анализируют данные находящихся в коме пациентов из Алабамского университета, чтобы узнать, коррелирует ли эта активность мозга с развитием комы. Они предсказывают, что при выходе человека из комы увеличение высокочастотной активности мозга проявит себя в виде изменения наклона графика 1/f. По её словам, предварительные результаты выглядят многообещающе.
Для Байле апериодические сигналы мозга чем-то напоминают тёмную материю – невидимый каркас Вселенной, взаимодействующий с нормальной материей только посредством гравитации. Мы не знаем, из чего она состоит, и каковы её свойства, но она присутствует на небесном фоне, незаметно удерживая Млечный Путь от распада.
Учёные пока не поняли, что вызывает эти апериодические сигналы, однако они тоже могут быть отражением жизненно важной вспомогательной структуры вселенной, содержащейся в наших головах. Что-то загадочное может помочь отвлечь наш разум от полудрёмы.
