Прошу простить за нереально огромный перерыв после первой части :(
Линк на первую часть (врожденный иммунитет)
Итак, нечто, проникшее в организм, было признано враждебным и уничтожено. Но каждый раз определять посторонние сущности по общим неспецифичным признакам — далеко не оптимальная концепция поведения, так как патогены могут выработать систему маскировки, которая предотвратит их обнаружение. Для того, чтобы обнаруживать этих микроорганизмов (а также увеличить эффективность реагирования по отношению ко всем остальным), возникла специфичная (она же приобретенная) иммунная система, которая включает в себя T-лимфоциты и B-лимфоциты, производящие антитела.
Формирование и устройство антивирусных баз
Т-клетки.
Т-лимфоциты могут распознавать чужеродные агенты при помощи T-клеточных рецепторов (TCR — T cell receptor) — специальных белковых молекул, находящихся на поверхности клетки. Данные рецепторы не способны взаимодействовать с посторонними белками напрямую — им требуется, чтобы фрагмент белка был представлен прикрепленным к уже описанной в предыдущей части молекуле главного комплекса гистосовместимости (MHC — major histocompatibility complex). Почему выработалось такое на первый взгляд странное решение, будет объяснено чуть ниже.
T-клеточный рецептор состоит из двух пептидных цепочек (α и β), каждая из которых одним концом находится в цитоплазме клетки и умеет посылать вглубь клетки сигналы, а другим (о котором и пойдет речь) — в межклеточном пространстве.
Наружный конец каждой из цепей TCR состоит из двух фрагментов — вариабельного (V) на конце и константного (.C) ближе к мембране. Константный участок одинаков во всех Т-лимфоцитах человека, тогда как вариабельный может меняться.
Вариабельный участок кодируется двумя (для α-цепи — V и J) или тремя (для β-цепи — V, D и J) участками ДНК. При этом всего в геноме существует больше 50 различных V-фрагментов, 2 D и в среднем 40 (13 для α и 61 для β) J-фрагментов. Когда Т-клетка формируется в костном мозге, V-, D- и J-фрагменты выбираются случайно из имеющейся кучи. Помимо этого, существует еще несколько более тонких механизмов внесения энтропии, так что после всего этого общее количество возможных TCR получается порядка 10^18.
Сформировавшиеся таким образом Т-клетки покидают костный мозг и направляются в тимус, где будет происходить их тонкая подгонка под существующие антигены. На данной стадии лимфоциты еще не активны, так как случайно сформированные рецепторы могут угрожать окружающим тканям.
Тонкая настройка в тимусе идет сразу по нескольким направлениям. Первое из них — положительная селекция. Т-клетки пытаются провзаимодействовать с находящимися там антиген-представляющими клетками (antigen-presenting cell — APC), на поверхности которых находятся молекулы MHC. Если Т-клетка не в состоянии прикрепиться к MHC — такая клетка не будет делиться. Если может — такая клетка даст потомство.
Второе — отрицательная селекция. В тимусе производятся белки со всего организма (включая, к примеру, инсулин), правда, в мизерных количествах — только для того, чтобы представить их на поверхности APC. Если Т-клетка распознает такой белок — она сразу же уничтожается; ошибка в процессе уничтожения обычно приводит к аутоиммунным заболеваниям (в случае с инсулином — к диабету первого типа).
Tеперь должно начать становиться понятным, почему Т-клеткам необходимы MHC. Процесс первого контакта Т-клетки с антигеном необходимо контролировать, иначе она может начать представлять угрозу для тканей организма.
Таким образом, из кучи случайно сформированных Т-клеток путем положительной и отрицательной селекции получается набор лимфоцитов, которые способны распознавать белки, прикрепленные к MHC и безопасные для собственных тканей. После этого эти клетки направляются в лимфатические узлы, где и происходит их активация.
Активация Т-лимфоцитов — процесс, после которого эти клетки становятся способны собственно выполнять свои функции (уничтожать зараженные вирусом клетки либо активировать B-клетки и макрофаги). В лимфатическом узле находится огромное количество дендритных клеток, которые в месте инфекции поглощают инфекционный агент, разбивают его на белки и представляют соответствующие белки на своей поверхности. После этого, если Т-лимфоцит оказывается способен распознать этот белок (то есть его рецептор подходит под него), Т-лимфоцит «включается». Таким образом, активными оказываются только те лимфоциты, которые действительно распознают чужеродный белок.
После активации Т-лимфоциты получают возможность делиться (клональная экспансия), и свежесозданные копии лимфоцита на месте активируются и попадают в кровоток либо перемещаются в другую зону лимфатического узла и там отвечают за активацию B-клеток.
B клетки
Как это ни странно, в целом они достаточно похожи на Т лимфоциты. Основное средство распознавания — B-клеточный рецептор — по своей сути есть прикрепленное к поверхности клетки антитело. Так что давайте рассмотрим структуру антитела.
Базовое антитело IgM (иммуноглобулин M) состоит из двух тяжелых цепей и двух легких цепей; каждая легкая цепь, как и цепочки Т-клеточного рецептора, состоит из вариабельного и константного региона.
Механизм генерации энтропии вариабельного региона опять-таки аналогичен механизму TCR. Существует 40 возможных V- фрагментов и 5 возможных J-фрагментов, которые, если к ним добавить ряд случайных мутаций, производят огромное число различных возможных антител.
Принципиальная разница между Т- и B- лимфоцитами заключается в механизме селекции и активации. B-клетки не проходят типичной положительной и отрицательной селекции. Чтобы избежать угрозы ауто-активности, B-лимфоциты используют селекцию Т-клеток.
Покинув костный мозг, B-клетки направляются прямиком в лимфатические узлы. По дороге они могут своими рецепторами захватить какие-то белки, поглотить их и представить на своей поверхности привязанными к молекуле MHC.
Для активации B-клетке необходимо провзаимодействовать с Т-клеткой. При таком взаимодействии Т-лимфоцит распознает комплекс MHC-белок на поверхности B-лимфоцита и, если распознание произошло, активирует B-лимфоцит. Как не сложно заметить, неэффективные или аутореактивные B-клетки просто не будут активированы, так как Т-лимфоциты, которые могли бы это сделать, были удалены в процессе отрицательной селекции либо не были активированы.
После активации B-клетка проходит через процесс, называемый соматической гипермутацией. Она начинает часто делиться, и при каждом делении в участок ДНК, который кодирует вариабельный регион антитела, вносятся все новые мутации. Очевидно, что B-клетки, которые лучше распознают антиген, будут более часто и активно активироваться, и мы получаем… Правильно, обычный естественный отбор. Который в конце концов создает B-клетки, антитела которых идеально распознают какой-то антиген.
В конечном итоге B-лимфоцит становится плазматической клеткой, которая начинает производить антитела в промышленных масштабах, а после того, как угроза миновала, становится клеткой памяти, которая может произвести подходящие антитела через значительный промежуток времени.
Таким образом, генерация «антивирусных баз» человеческого организма происходит случайным образом, однако становятся активными и реально используются только те сигнатуры, которые показали свою эффективность на патогенах, которые уже были распознаны эвристическими механизмами.
Система «Свой-чужой». Роль MHC
В отличии от макрофагов — профессиональных фагоцитов, которые просто пожирают патогенов, лимфоциты на такое на способны, это не их функция. В-клетки оказывают свое влияние, выделяя антитела, а Т-клетки — путем взаимодействия с другими клетками.
Все Т-клетки можно условно разделить на три типа: Т-киллеты, Т-хелперы и Т-супрессоры. Про Т-супрессоры я постараюсь рассказать в одной из следующих частей.
Т-киллеры предназначены для того, чтобы уничтожать патогены (вирусов либо бактерий), которые находятся внутри клеток. Для этих целей в дополнение к TCR они несут на поверхности расположенные рядом молекулы CD8, и вместе TCR и CD8 распознают молекулы MHC I типа.
MHC I производятся на поверхности каждой клетки организма. При их отсутствии клетка убивается естественным киллером (NK cell). К MHC I прикрепляются все белки, которые бывают внутри клетки. Т-киллер не реагирует ни на один из них (благодаря негативной селекции). Однако если внутри клетки оказывается патоген, он также будет представлен на поверхности и с большой долей вероятности будет распознан Т-киллером, и клетка, вместе с той гадостью, что находится внутри, будет уничтожена.
MHC II — это другой случай. Встречаются они только на поверхности APC — антиген-представляющих клеток (это макрофаги, дендритные клетки и В-клетки), и распознают их Т-хелперы при помощи молекул CD4, схожих с CD8.
Если к MHC I прикрепляются белки, которые находятся в цитоплазме клетки, то к MHC II — белки, которые были поглощены клеткой извне. Таким образом, белки на поверхности APC — это своеобразная доска «их разыскивают». Т-хелперы сначала активируются сами после контакта с дендритной клеткой, а потом активируют В-клетки (которые начинают производить антитела) и макрофаги (которые начинают более активно пожирать бактерий).
Получившаяся система в состоянии распознать большинство инфекционных агентов, как тех, что живут между клетками, так и внутриклеточных. К тому же она не тратит лишние силы на копирование заведомо неэффективных клеток и не атакует собственные ткани.
Большое спасибо за внимание и бездонное уважение тем, кто смог дочитать этот тяжеловесный текст до конца :)
Линк на первую часть (врожденный иммунитет)
Итак, нечто, проникшее в организм, было признано враждебным и уничтожено. Но каждый раз определять посторонние сущности по общим неспецифичным признакам — далеко не оптимальная концепция поведения, так как патогены могут выработать систему маскировки, которая предотвратит их обнаружение. Для того, чтобы обнаруживать этих микроорганизмов (а также увеличить эффективность реагирования по отношению ко всем остальным), возникла специфичная (она же приобретенная) иммунная система, которая включает в себя T-лимфоциты и B-лимфоциты, производящие антитела.
Формирование и устройство антивирусных баз
Т-клетки.
Т-лимфоциты могут распознавать чужеродные агенты при помощи T-клеточных рецепторов (TCR — T cell receptor) — специальных белковых молекул, находящихся на поверхности клетки. Данные рецепторы не способны взаимодействовать с посторонними белками напрямую — им требуется, чтобы фрагмент белка был представлен прикрепленным к уже описанной в предыдущей части молекуле главного комплекса гистосовместимости (MHC — major histocompatibility complex). Почему выработалось такое на первый взгляд странное решение, будет объяснено чуть ниже.
T-клеточный рецептор состоит из двух пептидных цепочек (α и β), каждая из которых одним концом находится в цитоплазме клетки и умеет посылать вглубь клетки сигналы, а другим (о котором и пойдет речь) — в межклеточном пространстве.
Наружный конец каждой из цепей TCR состоит из двух фрагментов — вариабельного (V) на конце и константного (.C) ближе к мембране. Константный участок одинаков во всех Т-лимфоцитах человека, тогда как вариабельный может меняться.
Вариабельный участок кодируется двумя (для α-цепи — V и J) или тремя (для β-цепи — V, D и J) участками ДНК. При этом всего в геноме существует больше 50 различных V-фрагментов, 2 D и в среднем 40 (13 для α и 61 для β) J-фрагментов. Когда Т-клетка формируется в костном мозге, V-, D- и J-фрагменты выбираются случайно из имеющейся кучи. Помимо этого, существует еще несколько более тонких механизмов внесения энтропии, так что после всего этого общее количество возможных TCR получается порядка 10^18.
Сформировавшиеся таким образом Т-клетки покидают костный мозг и направляются в тимус, где будет происходить их тонкая подгонка под существующие антигены. На данной стадии лимфоциты еще не активны, так как случайно сформированные рецепторы могут угрожать окружающим тканям.
Тонкая настройка в тимусе идет сразу по нескольким направлениям. Первое из них — положительная селекция. Т-клетки пытаются провзаимодействовать с находящимися там антиген-представляющими клетками (antigen-presenting cell — APC), на поверхности которых находятся молекулы MHC. Если Т-клетка не в состоянии прикрепиться к MHC — такая клетка не будет делиться. Если может — такая клетка даст потомство.
Второе — отрицательная селекция. В тимусе производятся белки со всего организма (включая, к примеру, инсулин), правда, в мизерных количествах — только для того, чтобы представить их на поверхности APC. Если Т-клетка распознает такой белок — она сразу же уничтожается; ошибка в процессе уничтожения обычно приводит к аутоиммунным заболеваниям (в случае с инсулином — к диабету первого типа).
Tеперь должно начать становиться понятным, почему Т-клеткам необходимы MHC. Процесс первого контакта Т-клетки с антигеном необходимо контролировать, иначе она может начать представлять угрозу для тканей организма.
Таким образом, из кучи случайно сформированных Т-клеток путем положительной и отрицательной селекции получается набор лимфоцитов, которые способны распознавать белки, прикрепленные к MHC и безопасные для собственных тканей. После этого эти клетки направляются в лимфатические узлы, где и происходит их активация.
Активация Т-лимфоцитов — процесс, после которого эти клетки становятся способны собственно выполнять свои функции (уничтожать зараженные вирусом клетки либо активировать B-клетки и макрофаги). В лимфатическом узле находится огромное количество дендритных клеток, которые в месте инфекции поглощают инфекционный агент, разбивают его на белки и представляют соответствующие белки на своей поверхности. После этого, если Т-лимфоцит оказывается способен распознать этот белок (то есть его рецептор подходит под него), Т-лимфоцит «включается». Таким образом, активными оказываются только те лимфоциты, которые действительно распознают чужеродный белок.
После активации Т-лимфоциты получают возможность делиться (клональная экспансия), и свежесозданные копии лимфоцита на месте активируются и попадают в кровоток либо перемещаются в другую зону лимфатического узла и там отвечают за активацию B-клеток.
B клетки
Как это ни странно, в целом они достаточно похожи на Т лимфоциты. Основное средство распознавания — B-клеточный рецептор — по своей сути есть прикрепленное к поверхности клетки антитело. Так что давайте рассмотрим структуру антитела.
Базовое антитело IgM (иммуноглобулин M) состоит из двух тяжелых цепей и двух легких цепей; каждая легкая цепь, как и цепочки Т-клеточного рецептора, состоит из вариабельного и константного региона.
Механизм генерации энтропии вариабельного региона опять-таки аналогичен механизму TCR. Существует 40 возможных V- фрагментов и 5 возможных J-фрагментов, которые, если к ним добавить ряд случайных мутаций, производят огромное число различных возможных антител.
Принципиальная разница между Т- и B- лимфоцитами заключается в механизме селекции и активации. B-клетки не проходят типичной положительной и отрицательной селекции. Чтобы избежать угрозы ауто-активности, B-лимфоциты используют селекцию Т-клеток.
Покинув костный мозг, B-клетки направляются прямиком в лимфатические узлы. По дороге они могут своими рецепторами захватить какие-то белки, поглотить их и представить на своей поверхности привязанными к молекуле MHC.
Для активации B-клетке необходимо провзаимодействовать с Т-клеткой. При таком взаимодействии Т-лимфоцит распознает комплекс MHC-белок на поверхности B-лимфоцита и, если распознание произошло, активирует B-лимфоцит. Как не сложно заметить, неэффективные или аутореактивные B-клетки просто не будут активированы, так как Т-лимфоциты, которые могли бы это сделать, были удалены в процессе отрицательной селекции либо не были активированы.
После активации B-клетка проходит через процесс, называемый соматической гипермутацией. Она начинает часто делиться, и при каждом делении в участок ДНК, который кодирует вариабельный регион антитела, вносятся все новые мутации. Очевидно, что B-клетки, которые лучше распознают антиген, будут более часто и активно активироваться, и мы получаем… Правильно, обычный естественный отбор. Который в конце концов создает B-клетки, антитела которых идеально распознают какой-то антиген.
В конечном итоге B-лимфоцит становится плазматической клеткой, которая начинает производить антитела в промышленных масштабах, а после того, как угроза миновала, становится клеткой памяти, которая может произвести подходящие антитела через значительный промежуток времени.
Таким образом, генерация «антивирусных баз» человеческого организма происходит случайным образом, однако становятся активными и реально используются только те сигнатуры, которые показали свою эффективность на патогенах, которые уже были распознаны эвристическими механизмами.
Система «Свой-чужой». Роль MHC
В отличии от макрофагов — профессиональных фагоцитов, которые просто пожирают патогенов, лимфоциты на такое на способны, это не их функция. В-клетки оказывают свое влияние, выделяя антитела, а Т-клетки — путем взаимодействия с другими клетками.
Все Т-клетки можно условно разделить на три типа: Т-киллеты, Т-хелперы и Т-супрессоры. Про Т-супрессоры я постараюсь рассказать в одной из следующих частей.
Т-киллеры предназначены для того, чтобы уничтожать патогены (вирусов либо бактерий), которые находятся внутри клеток. Для этих целей в дополнение к TCR они несут на поверхности расположенные рядом молекулы CD8, и вместе TCR и CD8 распознают молекулы MHC I типа.
MHC I производятся на поверхности каждой клетки организма. При их отсутствии клетка убивается естественным киллером (NK cell). К MHC I прикрепляются все белки, которые бывают внутри клетки. Т-киллер не реагирует ни на один из них (благодаря негативной селекции). Однако если внутри клетки оказывается патоген, он также будет представлен на поверхности и с большой долей вероятности будет распознан Т-киллером, и клетка, вместе с той гадостью, что находится внутри, будет уничтожена.
MHC II — это другой случай. Встречаются они только на поверхности APC — антиген-представляющих клеток (это макрофаги, дендритные клетки и В-клетки), и распознают их Т-хелперы при помощи молекул CD4, схожих с CD8.
Если к MHC I прикрепляются белки, которые находятся в цитоплазме клетки, то к MHC II — белки, которые были поглощены клеткой извне. Таким образом, белки на поверхности APC — это своеобразная доска «их разыскивают». Т-хелперы сначала активируются сами после контакта с дендритной клеткой, а потом активируют В-клетки (которые начинают производить антитела) и макрофаги (которые начинают более активно пожирать бактерий).
Получившаяся система в состоянии распознать большинство инфекционных агентов, как тех, что живут между клетками, так и внутриклеточных. К тому же она не тратит лишние силы на копирование заведомо неэффективных клеток и не атакует собственные ткани.
Большое спасибо за внимание и бездонное уважение тем, кто смог дочитать этот тяжеловесный текст до конца :)
