![image](https://habrastorage.org/webt/zk/uj/z5/zkujz5b2jpxgrqkdhg5vdxjbv2o.jpeg)
Отрывок. Надзор
В медицинских кругах считается, что устойчивость к антибиотикам имеет свою цену. Когда бактерии становятся невосприимчивыми к антибиотикам — то есть мутируют в супербактерии, — они приносят в жертву что-то жизненно важное. Выделение ресурсов на уклонение от действия антибиотиков очень утомительно для супербактерий, и они уже не в состоянии распространяться. Инфекционисты часто назначают лечение в расчете на это свойство, но оказывается, что парадигма меняется: супербактерии становятся все более приспособленными и вирулентными. Другими словами, они становятся умнее и сильнее.
И это имеет самое прямо отношение к моему исследованию. Из краткого ответа КБЭ было понятно, что я недооценил риск моего клинического исследования для пациентов. Я внушил бы им ложное чувство безопасности, пообещав, что смогу вылечить их инфекции и сократить время пребывания в стационаре. На самом деле подобное предсказание было бы крайне самонадеянным. Я не упомянул эффлюкс — явление, когда бактерия использует микроскопические молекулярные пылесосы для всасывания и откачивания антибиотиков или другие химические модификации, которые бактерии могут использовать для нейтрализации далбы. Я не отметил, что бактерии становятся более агрессивными и что мой препарат может не сработать. Протокол необходимо было переписать.
Пытаясь разобраться в ситуации, я обратился к нескольким экспертам, чтобы понять их подход к клиническим испытаниям и исследованиям антибиотиков. Я начал с Брэда Спеллберга, начальника медицинской службы округа Лос-Анджелес и Медицинского центра Университета Южной Калифорнии, самого лучшего исследовательского центра здоровья. Спеллберг вдумчивый и преданный врач-ученый, а еще он провокатор. На крупной конференции в Сан-Диего я с восторгом слушал, как он с трибуны называл имена фармацевтических компаний, которые не провели должных клинических исследований. (Он фактически рассказал битком набитому залу, что Allergan не хватало духу, чтобы провести исследование сепсиса с одним из своих лекарств.)
Спеллберг и его коллеги считают, что устойчивость уже существует ко всем антибиотикам, в том числе к тем, которые мы еще не открыли. Чтобы понять, как это возможно, нужно вспомнить теорему о бесконечных обезьянах, которая утверждает, что обезьяна, наугад ударяя по клавишам на компьютерной клавиатуре в течение бесконечного промежутка времени, рано или поздно создаст связный текст, например полное собрание сочинений Шекспира. Так же и микробы постоянно мутируют, нажимая на «клавиши» в новых комбинациях, и эти последовательности производят ферменты и насосы, которые могут отвлечь или уничтожить любой антибиотик. Спеллберг и его команда отмечают, что устойчивость к антибиотикам была обнаружена даже «среди бактерий, обитающих в подземных пещерах, которые были геологически изолированы от поверхности планеты в течение четырех миллионов лет». Это ужасающая мысль, и она ставит под сомнение самую суть моего клинического исследования. Я обратился к Спеллбергу, потому что ценил его скептицизм и думал, что он может помочь мне здраво взглянуть на дело.
— В природе уже есть широко распространенные механизмы резистентности к лекарствам, которые мы еще даже не изобрели, — сказал он мне однажды утром перед обходом. — Когда мы запускаем новый антибиотик, многие думают, что мутации происходят после начала использования препарата, но это не так. Гораздо большая проблема в том, что уже есть некоторый уровень механизмов резистентности, которые мы пока не можем обнаружить. Когда мы выпускаем новый антибиотик в окружающую среду, мы нехотя создаем условия для селекции более устойчивых бактерий. В конце концов у нас просто не останется мишеней для новых лекарств. Мы должны быть умнее, — добавил он. — Бактерии разумно используют антибиотики. А вот люди — нет.
На мое обращение Спеллберг ответил, что главное — смотреть на все в долгосрочной перспективе.
— Нам не нужна куча новых антибиотиков, — сказал он. — Нам нужен медленный, но устойчивый прирост. Выпуск ряда антибиотиков на рынок одновременно может быть проблематичным, потому что устойчивость будет развиваться в тандеме. Мы отчаянно нуждаемся в новых антибиотиках, и было бы ошибкой тестировать все молекулы-кандидаты одновременно.
После разговора с экспертами, из которых кто-то пожелал остаться анонимным из-за их сотрудничества с Большой Фармой, я пересмотрел протокол далбы, признав, что риски были занижены, и повторно отправил его.
— Будем надеяться, — сказал я Тому. — У меня хорошее предчувствие.
Лейтмотивом его внушительной карьеры было решение неразрешимых проблем, и я верил, что вместе мы могли бы протолкнуть наше исследование через решето согласований и правил.
— Теперь остается только ждать, — ответил он.
Я вернулся к пациентам, а Том — к написанию грантов. Поразительно, но пока мы ждали ответа от КБЭ, значительно выросло количество пациентов, которые попали в больницу из-за неэффективности антибиотиков. У них были обычные инфекции — пневмония, инфекции мочевыводящих путей, которые в предыдущие годы можно было вылечить дома, неделю принимая таблетки. Но теперь лечение оказывалось слишком слабым. Бактерии действительно становились все умнее и сильнее. За неделю, которая прошла с момента отправки протокола на повторное рассмотрение, Джексон попал в наш травмпункт дважды. Он рассказал мне, что инфекция помешала ему посетить выступление дочери и первый баскетбольный матч сына.
— Ничто не берет эту инфекцию, — сказал он.
И был прав. У него была хроническая инфекция, и он очень надеялся справиться с ней, никого не заразив.
Изменение процедуры лечения, переход с пероральных на внутривенные антибиотики привели к назревающему в больнице кризису. Иногда ожидание свободной койки в приемном отделении доходило до тридцати часов. Мы даже не всегда могли принять машину скорой. Свободных мест просто не было, и пациентов направляли в другие больницы. Джексон был лишь одним из сотен пациентов с супербактериями, которые попали ко мне тогда. Многие из этих людей погибли, и еще большее количество осталось глубоко истощенными. Одна женщина, 59-летняя администратор со Стейтен-Айленда, сказала мне, что хоть возвращающаяся инфекция позвоночника не убьет ее, она считает, что лучше бы убила — столько мучений она приносит.
— Мне надоело играть в эту игру, — сказала она, добавив, что гораздо больше времени проводит в отделении неотложной помощи, чем у себя дома. — Хватит уже.
Невозможно предугадать, кто заразится инфекцией или заболеет. Мы все были в опасности, потому что бактериям все равно, кто мы, — они нападают на всех без разбора: на молодежь, пожилых, людей среднего возраста… Бактерии обходят нас, и в какой-то момент начинает казаться, что мы возвращаемся в доантибиотиковую эру, словно весь научный прогресс был просто стерт. Пока я ждал ответа от КБЭ, то задавался вопросом: «Почему так сложно сделать новый антибиотик?»
***
Чтобы оценить проблемы, с которыми сталкиваются разработчики антибиотиков, полезно немного разобраться с историей медицинского надзора в США. Тогда становится понятнее, откуда у FDA появились те полномочия, которые есть сейчас, и почему утверждение антибиотиков происходит так удручающе медленно. Кроме того, это поможет разобраться, что нужно сделать, чтобы исправить такое положение дел.
Как известно, когда-то FDA — разросшийся бюрократический аппарат с четырехмиллиардным годовым бюджетом — выглядело совсем иначе. Управление было открыто в XIX веке, тогда в нем работала горстка ученых из Химического бюро в Департаменте сельского хозяйства — они делали лабораторные анализы и выдавали отчеты о качестве продуктов и лекарств. Но с необычайным подъемом свободной торговли в начале ХХ века его миссия изменилась.
Осознав связь между неограниченной торговлей, антисанитарными условиями труда и здоровьем населения, возмущенные граждане вынудили Конгресс создать структуру для защиты продуктов питания. В 1906 году, всего через несколько месяцев после публикации «Джунглей» Эптона Синклера, президент Теодор Рузвельт подписал закон о чистоте пищевых продуктов и лекарств, который запрещал перевозки фальсифицированных или маркированных с ошибками продуктов питания и лекарств из штата в штат. Одним росчерком пера небольшой группе правительственных ученых дали огромную власть. Отныне химики должны были регулировать поле деятельности, в котором компании регулярно фальсифицировали данные о своей продукции, чтобы увеличить прибыль. Оптовики зачастую маскировали испорченные продукты (к примеру, с помощью сульфата меди протухшим овощам можно придать свежий вид) или улучшали цвет и запах лекарств. В молоко, чтобы оно не портилось, часто добавляли бальзамирующую жидкость. До 1906 года эти практики не регулировались, что и приводило к тысячам смертей, которые так и остались безнаказанными.
В годы, последовавшие за принятием закона, фармацевтические компании совершенствовали производство и осваивали искусство маркетинга и массового распространения. На рынок хлынул поток новых продуктов, в том числе препараты для химиотерапии, стимуляторы и мощные обезболивающие.
Государственный надзор развивался одновременно с этими событиями — бюро было официально названо FDA в 1927 году, но возникла проблема. Агентство не обладало достаточной властью, чтобы гарантировать безопасность лекарств до их попадания к пациентам.
Осенью 1937 года драгоценный антибиотик Герхарда Домагка — сульфаниламид — попал на рынок США вскоре после того, как был использован для лечения Рузвельта-младшего от синусита. Продавец из Massengill Co. в Бристоле, штат Теннесси, доложил, что в южных штатах есть спрос на жидкий препарат для лечения фарингита. Главный химик компании обнаружил, что сульфаниламид легко растворяется в сладковатой жидкости под названием этиленгликоль. Massengill сделали несколько предварительных экспериментов относительно вкуса и аромата лекарства и отправили его в Теннесси. Если препарат сработал для Рузвельта, то он, вероятно, будет работать и для других.
Препарат не был испытан на токсичность, так как таких требований просто не существовало. Врачи и пациенты понятия не имели, что этот замечательный антибиотик поставлялся в растворе антифриза. Когда правительство разобралось в происходящем, его вмешательство было вялотекущим и неэффективным. Многие из погибших были детьми. Massengill была оштрафована на 26 тысяч долларов — самую крупную сумму, которую когда-либо взимало FDA.
Трагедия с сульфаниламидом показала, как мало полномочий имело FDA. В следующем году президент Франклин Делано Рузвельт подписал закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметике, усиливая роль государственного контроля над качеством лекарств путем санкционирования предварительного теста на безопасность. Он дал FDA право на запрет лекарств с некорректной маркировкой, отзыв неэффективных препаратов и выявление препаратов, которые можно использовать лишь под наблюдением врача. Это позволило FDA определять, что является безопасным, а что нет, — это право сохраняется за управлением по сей день. Это стало возможным благодаря тому, что возмущенные граждане потребовали перемен.
FDA начало изымать тысячи сомнительных препаратов с рынка, контролируя регистрацию огромного количества безопасных и эффективных новых лекарств. К началу 1950-х в основном выписывались лекарства, которых в 1938 году еще не существовало. В этот короткий промежуток времени было разработано больше эффективных методов лечения, чем за всю предыдущую историю человечества, и регулирующие органы всячески старались не отставать. Помещения FDA стремительно расширились, бюджет раздулся — лучшие ученые были привлечены из государственного и частного сектора для поддержки золотого века развития антибиотиков.
![image](https://habrastorage.org/webt/rg/zu/nl/rgzunlddwm8js84dipomea3iywc.png)
Одним из таких новых сотрудников была Фрэнсис Олдхем Келси, врач с докторской степенью в области фармакологии. В 1960 году ее попросили рассмотреть заявку FDA на транквилизатор, который стал популярным в Европе благодаря его эффективности в лечении утреннего недомогания. Фармацевтическая компания в Цинциннати хотела продавать новый препарат в США, и доктора Келси попросили пересмотреть нормативные документы. Талидомид действительно сглаживал некоторые симптомы у беременных женщин, но он обладал свойством, позволяющим ему проникать через плаценту, о чем не знали ни врачи, ни пациенты. Это привело к рождению по всему миру детей с уродствами, в том числе с фокомелией — заболеванием, которое проявляется в отсутствии верхних конечностей или их отделов.
В течение почти двух лет доктор Келси отказывалась одобрить талидомид в США, в то время как производитель препарата публично стал обвинять ее. (Она привыкла к такому обращению: Келси была принята в докторантуру в Чикагском университете, так как из-за имени и коротких зачесанных назад волос профессора сначала решили, что это мужчина.) Келси чувствовала, что с лекарством что-то не так, и требовала провести дополнительное тестирование, прежде чем давать препарат пациентам. Талидомидная трагедия в США была в значительной степени предотвращена благодаря тщательной работе Келси и ее отказу подчиниться общественному давлению. Джон Кеннеди наградил ее Президентской наградой за выдающуюся государственную гражданскую службу. Она до девяноста лет проработала в FDA на страже безопасности.
Всякий раз, когда меня огорчает медлительность одобрения лекарств, я вспоминаю о Фрэнсис Олдхем Келси.
» Более подробно с книгой можно ознакомиться на сайте издательства
» Оглавление
» Отрывок
Для Хаброжителей скидка 25% по купону — Маккарти
По факту оплаты бумажной версии книги на e-mail высылается электронная книга.