Это продолжение первой части, с которой можно ознакомиться здесь.

Очередным шагом к усложнению земной жизни стало появление эукариот, то есть, клеток с ядром. Кроме наличия ядра, у них есть еще много других существенных отличий от безъядерных клеток (прокариот), например, одно из очевидных чисто визуальных отличий заключается в том, что типичный размер их клеток гораздо больше. В настоящее время наиболее популярна синтрофная гипотеза происхождения эукариот. Ее суть заключается в том, что эукариотическая клетка это химерный организм, появившийся на свет в результате симбиоза, постепенно превратившегося в слияние, одной из групп архей с представителем как минимум одной ветви бактерий. Кроме того, есть достаточно веские основания полагать, что значительную роль в появлении эукариот также сыграли вирусы.

Для начала, я бы отметил один новый способ регулирования экспрессии генов у эукариот. Это метилирование ДНК, то есть, добавление к нуклеиновым основаниям на определённых её участках метильной группы -CH3. В принципе, метилирование существует и у прокариот, но оно у них используется, по большей части, лишь для того, что бы пометить проникшие в клетку чужеродные (например, вирусные) ДНК для последующего их уничтожения специальными ферментами - эндонуклеазами. Но у эукариот метилирование часто используется и для регулирования активности генов, в частости, если ДНК метилируется на регуляторном участке, предшествующем гену, то ДНК полимераза не может с ним связаться, и соответствующие белки экспрессироваться не будут.

В общем случае метилирование, особенно, у эукариот, это обратимый процесс, который можно рассматривать как один из видов эпигенетической памяти, так как последовательность ДНК при этом не меняется. При этом, есть данные, что информация, закодированная путём метилирования генов, может передаваться по наследству следующим поколениям. Так, в одном из экспериментов, мышей заставили бояться определённый запах, путём выработки у них соответствующего условного рефлекса. Как выяснилось, реакция на этот запах, как на приводящий к стрессу, появилась и у их потомства. Как выяснили последующие исследования, это произошло путём метилирования некоторых участков ДНК, связанных с восприятием запахов.

Так же у многоклеточных эукариот метилирование используется для деактивации тех генов, которые не должны работать в клетках определённого типа (наше с вами тело, например, состоит из клеток около 230-ти различных типов, и в каждой такой клетке должен экспрессироваться лишь строго определённый набор генов). Метилирование можно сравнить с временным комментированием определённых фрагментов кода в программе, который может быть при необходимости в будущем опять активирован.

Если же говорить более глобально, то, с точки зрения инноваций в эволюционных процессах можно выделить, как минимум, три свойства эукариот, открывших перед ними новые возможности.

Во-первых, большинство их генов после копирования с ДНК на РНК внутри ядра с помощью так называемой сплайсосомы подвергаются существенному редактированию, а именно – из них удаляются те или иные фрагменты. По этой причине синтез белков по инструкции РНК у них, в отличие от прокариот, начинается не сразу, а с существенной задержкой, вызванной необходимостью дождаться окончания указанного процесса. Судя по всему, такое решение стало для них вынужденным, так как на определенном этапе эволюции в геноме их общего предка неконтролируемо размножились мобильные элементы генома, так называемые интроны второго класса.

Последние, по мнению большинства ученых, произошли от вирусов, заразивших в свое время симбиотов эукариот – альфа протеобактерии, но впоследствии деградировавших, и по этой причине оказавшихся запертыми в ДНК своего хозяина. Тем не менее, несмотря на то, что сильно замедляющая процесс синтеза новых белков процедура редактирования информационных РНК, казалось бы, лишь ухудшает шансы эукариот в конкурентной борьбе с безъядерными организмами, они неожиданно сумели извлечь из этого и определенную выгоду. Дело в том, что с помощью комбинирования разных вырезаемых сплайсосомой кусочков РНК и последующего их сшивания между собой, с одного и того же участка ДНК можно синтезировать огромное разнообразие различных белков (так называемый альтернативный сплайсинг). Например, за счет указанной возможности с одного гена CD44, кодирующего у человека рецепторные протеины, могут теоретически синтезироваться более 1000 разновидностей соответствующего белка!

Альтернативный сплайсинг. Некодирующие участки гена показаны зелёным цветом, кодирующие показаны красным цветом и пронумерованы цифрами от 1 до 4. За счёт комбинирования сшиваемых участков с одного гена можно синтезировать достаточно много разных белков (в данном случае показаны два варианта, белок А и белок Б).

Во-вторых, во многих царствах эукариот практикуется половой процесс - синапсис, при котором происходит обмен участками хромосом у двух разных организмов одного вида. Какие преимущества дает половой процесс перед обычным делением единственной материнской клетки пополам с соответствующим дублированием её ДНК? По этому поводу до сих пор идут оживленные дискуссии, однако, пожалуй, по крайней мере по одному пункту наблюдается согласие большинства исследователей. Он заключается в том, что половой процесс ощутимо увеличивает эффективность отбора. Причем это проявляется как в ускорении фиксации полезных мутаций, так и в более жестком вычищении так называемых слабовредных мутаций. Под слабовредными понимаются мутации, которые настолько незначительно уменьшают выживаемость отдельных особей, что практически не вычищаются отбором, а это, в свою очередь, шаг за шагом приводит к постепенному ухудшению приспособленности вида. Соответствующий механизм, её реализующий, основан на так называемом эффекте храповика Мёллера.

Рассмотрим его несколько более подробно. Причины деградации генома в данном случае заключаются в том, что эффективность отрицательного (отсекающего) отбора пропорциональна степени вреда, который конкретная мутация наносит виду. Соответственно, чем меньше вред от мутации, тем проще ей распространяться в геноме того или иного вида. В конце концов это приводит к ситуации, когда время жизни мутаций, приносящих очень незначительный вред, становится сравнимым со временем их возможного распространения на всю популяцию в результате стохастических флуктуаций.

Как только это произойдет, шансов вернуть статус кво у мутировавшего гена уже почти нет (разве что в результате очень маловероятного события - появления обратной мутации), и может начаться медленная деградация вида. Таким образом, движение эволюционирующей ��истемы назад, к исходной точке, оказывается, запрещено подобно тому, как храповик в механических часах не позволяет их зубчатым колесикам вращаться в обратном направлении, отсюда и название эффекта. Это особенно опасно для видов, у которых размер популяции относительно невелик, что более характерно как раз для эукариот.

Схема храповика в механических часах, не позволяющая зубчатому механизму поворачиваться в обратную сторону.

Благодаря половому процессу, при котором организмы периодически обмениваются участками хромосом, деградация геномов по механизму храповика Мёллера может быть предотвращена путём своевременных апдейтов генома за счёт генетического материала организмов, у которых соответствующая слабовредная мутация отсутствует.

В третьих, у некоторых эукариот появилась такая фишка, как диплоидность и полиплоидность, то есть, такое устройство клетки, при котором в ней хранится два (это диплоидность), или даже более (это полиплоидность) экземпляра каждой хромосомы, что позволяет более гибко адаптироваться к изменениям окружающей среды. Наиболее популярна сейчас всё же диплоидность, которую мы и рассмотрим более подробно.

Большинство генов в диплоидных клетках обеих хромосом обычно совпадают, но некоторые всё же имеют небольшие различия. В этих случаях говорят о различных аллелях одного и того же гена. Как правило, один из аллелей гена практически полностью контролирует один морфологический (или иной) признак, связанный с соответствующей версией гена, если в геноме присутствует хотя бы одна его копия. Такие аллели называются доминантными. В противоположность им рецессивные аллели могут проявиться только в том случае, если они присутствуют на обеих хромосомах, то есть, получены как от отца, так и от матери.

Чем же конкретно выгодна диплоидность? Первое, что приходит в голову, это возможность сделать быстрый бэкап системы, если какой-то ген вдруг сломается, за счёт использовании информации, сохранённой во второй копии гена. Кроме того, она, за счёт существования альтернативных версий некоторых генов, ощутимо увеличивает скорость возможной адаптации вида к вариациям внешней среды. Это особенно важно в условиях, когда она меняется очень быстро. Действительно, если среда, в которой существует организм, статична, то оптимальной стратегией для него является найти максимум на так называемом эволюционном ландшафте, и остаться в нем навсегда. Аллели в таком случае совершенно не нужны. Но в реальности внешняя среда, конечно, рано или поздно меняется. Характерно, что для многих эукариот она меняется особенно быстро, поскольку хищничество как массовое явление пришло в биоту именно вместе с ними. Для каждого вида в паре «хищник – жертва» (либо, в другой ситуации, в паре «хозяин – паразит») важнейшим параметром внешней среды, к которому необходима адаптация, является поведение в ней вида-антипода, так как от этого зависит его собственное выживание.

Эволюционный ландшафт. Высота соответствует степени приспособленности вида (чем выше, тем лучше), а по горизонтали отображаются состояния двух выбранных для исследования генов (состояния остальных генов для простоты предполагаются постоянными). Как видно, в данном случая для достижения максимальной приспособленности, с какой бы из отображённых на рисунке начальных точек эволюции вид не стартовал, ему придётся пройти через перевал примерно в середине ландшафта, иначе он может просто вымереть, попав по пути в глубокое эволюционное ущелье (две возможные "смертельно опасные" траектории к вершине отображены пунктиром).

Такая ситуация вынуждает оба вида постоянно разнообразить свое поведение, чтобы не позволить противоположному виду использовать те его слабые места, которые он уже успел нащупать. Это обстоятельство, в свою очередь, приводит к тому, что эволюционный ландшафт тоже постоянно меняется, на нем могут исчезать одни горы и ущелья, и появляться другие, так что обоим видам приходится находиться в постоянном его «прощупывании». В такой обстановке аллели оказываются весьма востребованными. Каждый из них можно рассматривать как своеобразный возможный «план Б» на случай, если что-то пойдет не так.

Важно понимать, что альтернативные версии генов уже были ранее оптимизированы отбором, поэтому шансов, что их использование может оказаться полезным, гораздо больше, чем шансов быстро соорудить нечто потенциально полезное путем случайного мутирования исходной версии гена. Если у прокариот бывшие когда-то полезными, но ставшие в определенный момент по разным причинам ненужными версии гена часто безвозвратно теряются, то у эукариот, практикующих ди и полиплоидность, они могут быть отправлены в архив, чтобы стать впоследствии востребованными, если ситуация опять изменится. Другими словами, аллели хотя бы частично предотвращают потерю потенциально полезной в будущем организму информации.

И тут самое время задать вопрос - а не являются ли генные сети, попросту говоря, такой своеобразной реализацией разума? Действительно, чем они принципиально отличаются он нейронных сетей, на которых реализован наш собственный разум? Да, наша нейронная сеть на порядки сложнее, и работает на порядки быстрее, чем даже самые продвинутые генные сети, но так ведь она тоже постепенно развилась из совсем простого скопления максимум нескольких сотен нейронов какого-нибудь червя!

Какие признаки могут свидетельствовать о том, что генные сети, в определённом смысле, тоже думают? Даже чисто интуитивно понятно, что если бы процесс мутаций был полностью случайным, и никак не контролировался самими генными сетями, такие сложные организмы, как, например, растения-хищники, вряд ли могли бы появиться. Действительно, ведь им же нужно было "придумать", как научиться успешно охотиться на насекомых, у которых, между прочим, с нейронами всё в порядке. А ведь в природе хищник, как правило, умнее своей типичной жертвы!

Но на одну интуицию, всё же полагаться опасно, какие ещё имеются факты, подтверждающие, что генные сети способны к "целенаправленному" самосовершенствованию? Одним из соответствующих признаков можно считать наличие генов, которые явным образом контролируют поведение целой группы других генов, отвечающих за какие-то отдельные функции. Наличие таких иерархических схем управления явно свидетельствует от некой структурной самоорганизации системы, по-видимому, способствующей её выживанию. На самом деле, это можно рассматривать как прямое следствие дарвиновского отбора - если структуризация и усложнение системы, понижение её внутренней энтропии, помогают ей в борьбе за существование, то она и должна двигаться именно в этом направлении!

Наблюдаем ли мы нечто, подобное вышеописанному, в геномах эукариот? Да, наблюдаем. В геномах всех многоклеточных растений и животных есть так называемые гомеозисные гены, которые кодируют транскрипционные факторы, контролирующие программы формирования у них органов и тканей. Например, у растений этими генами контролируются порядок расположения листьев на стебле, развитие цветков с их огромным разнообразием лепестков, пестиков и тычинок, формирование семян и т.д. У животных указанные гены контролируют формирование у зародыша будущих органов организма (конечностей, крыльев, глаз, органов обоняния и т.д.). Мутации в регуляторных областях этих генов часто вызывают значительные явно видимые фенотипические проявления. Например, у наиболее хорошо изученных в этом плане мушек дрозофил соответствующие мутации могут вызывать появление второй пары крыльев. Ещё более примечательны последствия мутаций в регуляторной области гена antennapedia. В этом случае на голове насекомого вместо усиков (антенн) могут вырасти конечности, либо, наоборот, вместо второй пары конечностей могут вырасти усики.

Дрозофила с мутацией в опероне гомеозисных генов, которая привела к образованию лишней пары её крыльев.

Из приведённых примеров, на мой взгляд, достаточно ясно видно, что код, который "пишет" природа, это не пресловутое спагетти, всё работает по вполне логичному алгоритму, есть функции, отвечающие за формирование конкретных органов, есть условная головная программа, которая вызывает эти функции в нужном порядке что бы добиться желаемого результата. Каким то чудом из хаоса мутаций сам собой вырастает определённый порядок!

Наконец, вершиной «геномного разума», по-видимому, можно считать адаптивную иммунную систему позвоночных, появившуюся у них, судя по всему, очень рано, еще во времена Кембрия. Сама эта система основана на том, что особая разновидность клеток, а именно, лимфоциты, в случае проникновения в организм патогенных микроорганизмов (бактерии, вирусы, протисты-паразиты и т. д.) начинают атаковать другие клетки собственного организма, уже зараженные инфекцией, предотвращая, тем самым, ее дальнейшее распространение.

Для распознавания зараженных клеток у лимфоцитов есть специальные рецепторы, способные детектировать так называемые антигены – полимерные органические молекулы (белки, полисахариды), характерные для различных патогенных организмов. Но так как количество видов вредоносных паразитов поистине огромно и, кроме того, они быстро эволюционируют, записать все подробные характеристики их антигенов в ДНК в виде своеобразной «базы данных» не представляется возможным.

С другой стороны, совершенно уникальных антигенов в природе нет, обычно они состоят из более или менее стандартных блоков, а варьируются, в основном, состав блоков и их конкретная последовательность. Плюс некоторые блоки могут быть подвергнуты точечным мутациям. Это обстоятельство позволило позвоночным найти оригинальное решение, которое заключается в том, что в ДНК сохраняются лишь описания заготовок различных типов рецепторов к указанным стандартным составляющим антигенов.

В дальнейшем из них, как из деталей конструктора «Лего», могут быть собраны уникальные рецепторы, идеально подходящие для распознавания любых потенциально возможных антигенов. В этом нет ничего удивительного, ведь примерно таким же образом опытный квартирный вор, имея лишь набор отмычек, может быстро собрать из них некое подобие ключа, способного открыть почти любой механический замок. Как же позвоночным удается справиться с аналогичной задачей, даже не используя головной мозг?

На самых ранних этапах развития животного в его организме вырабатывается огромное количество лимфоцитов, в определенном участке ДНК каждого из которых на основе записанных в ней данных об упомянутых выше типовых блоках антигенов происходят активные геномные перестройки. Эти перестройки лишь частично упорядочены, и благодаря их стохастическому характеру и систематическому добавлению в места стыковки стандартных блоков полностью случайных последовательностей нуклеотидов, практически каждый лимфоцит получает свою уникальную версию кодирующего антитела участка ДНК. Соответственно, каждый лимфоцит уникален, по крайней мере в своей способности распознать тот или иной антиген.

Благодаря тому, что лимфоцитов у многоклеточного организма очень много, получается, что практически всегда найдется хотя бы несколько лимфоцитов, способных, пусть и грубо, распознавать любые потенциально возможные антигены, даже если предки многоклеточного никогда еще до этого не встречались с паразитом, их вырабатывающим. Но и это еще не все!

Чтобы лимфоциты случайно не п��решли в атаку на здоровые клетки собственного организма, перед тем, как отправиться «на работу», они проходят тщательную проверку на профпригодность. Если вдруг обнаруживается, что конкретный лейкоцит потенциально способен принести вместо пользы вред, так как случайно настроился на антигены, вырабатываемые клетками самого позвоночного, он безжалостно отсеивается.

Но самое интересное начинается тогда, когда в организм позвоночного проникает возбудитель болезни, к которому у организма еще нет иммунитета. Вся многочисленная армия лимфоцитов дружно пытается с помощью своих рецепторов распознать какие-нибудь вещества, вырабатываемые врагом, те самые антигены. В геномы тех из них, у которых рецепторы говорят «тепло», начинают целенаправленно вноситься мутации. Целенаправленность в данном случае заключается в том, что мутации, хотя сами по себе и случайны, но вносятся во вполне определенные участки генома, в существенной степени повышая вероятность того, что они могут оказаться полезными, то есть повысить сродство их рецепторов к антигенами "противника".

Рано или поздно некоторым лимфоцитам таким образом действительно удается «тепло» превратить в «горячо», то есть, получить рецепторы, очень точно подходящие именно для антигенов, вырабатываемых клетками источника инфекции. Как только это произойдет, они начинают усиленно размножаться, эффективно мультиплицируя найденное решение.

На мой взгляд, описанное выше, это не что иное, как запуск эволюции, основанной на дарвиновских принципах (мутации плюс отбор) непосредственно внутри многоклеточного организма. Но скорость подобной эволюции на много порядков больше, чем у обычных одноклеточных, так как она в данном случае, если можно так сказать, гораздо более «осмысленна». Мутации идут, во-первых, гораздо активнее, а во-вторых, в строго определенных участках генома, что в огромной степени ускоряет процесс поиска оптимального решения. Можно сказать, что многоклеточное пытается «думать» путем проб и ошибок, только вместо нейронов для перебора вариантов используется естественный полигон для экспериментов с геномами клеток лимфоцитов.

Но, можно посмотреть на работу иммунной системы и под другим углом, а именно, как аналог работы группы айтишников над ликвидацией внезапно обнаруженного бага в уже работающем у заказчика софте. Что бы срочно заткнуть эту дыру, на основании их предыдущего опыта и уже имеющихся в их распоряжении исходников и готовых библиотек, предлагаются какие-то возможные решения. То, которое кажется наиболее работоспособным и легко внедряемым, в конце-концов передаётся на испытания в группу тестирования. Если она подтверждает, что предлагаемое изменение действительно решает появившиеся проблемы и (самое главное!) не создаёт новых, оно внедряется на сайте у заказчика. Так что, выходит, многие из подходов, которые в настоящее время активно используются при поддержке аппаратно-программных систем, задолго до нас были придуманы самой природой!

Один из самых известных современных молекулярных биологов Евгений Кунин своей книге "Логика случая. О природе и происхождении биологической эволюции" высказывает смелую мысль - механизмы эволюции сами являются объектом отбора и эволюционируют,: способность эволюционировать тоже эволюционирует! Один из характерных примеров, которые он приводит - как показывают опыты, в условиях стресса клетка может сама, по собственной инициативе, активировать менее точную репликацию собственной ДНК, что позволяет за счёт этого усилить мутации, и дать, тем самым, больше шансов на успешный поиск решения возникшей проблемы.

Короче, в качестве промежуточного итога - генные сети тоже думают, но только очень медленно!).

Наш ответ Гогену. Часть вторая — генные сети эукариот