Сегодня статья о том, как разрабатывают и проверяют вакцины, и какие вакцины есть в России и мире.
Как проверяют вакцины? При создании новой вакцины сначала проводят доклинические исследования на животных: мышах, кроликах и обезьянах. Животным дают разные дозы вакцины (в том числе многократно превышающие предусмотренные для человека) для оценки безопасности. После выработки иммунитета животных заражают живым вирусом. Например, в доклинических исследованиях Спутник V использовали летальную модель заражения с гуманизированными мышами, которые экспрессировали на поверхности клеток человеческий АСЕ2 рецептор. Вакцинированные животные после заражения выживали, а невакцинированные умирали. В ходе доклинических исследований отслеживают и отсутствие антитело-зависимого усиления инфекции на приматах. Доклинические исследования не всегда публикуют в научных журналах, но по их результатам регуляторы принимают решения о допуске вакцин к клиническим исследованиям на людях.
После доклинических исследований проводятся 1 и 2 фазы клинических исследований (КИ) на небольшом количестве человек (десятки и сотни). На этом этапе подбирают дозировку, определяют безопасность и иммуногенность вакцин, изучают их способность вырабатывать нейтрализующие антитела и формировать Т клеточный иммунитет. Следующий этап - 3 фаза клинических исследованиях на десятках тысяч людей. В ходе 3 фазы КИ определяют эффективность вакцины в популяции (эпидемиологическую эффективность). Одна группа получает плацебо, другая – вакцину, через несколько месяцев сравнивают количество заболевших.
В «мирное время» вакцины вводили в гражданской оборот только после 3 фазы КИ, однако во время эпидемии было принято решение об использовании вакцин сразу после 1 и 2 фаз КИ. Все три российские вакцины Спутник V, Ковивак и ЭпиВакКорона прошли 1 и 2 фазы и признаны безопасными, но эффективность в 3 фазе была подтверждена пока только для Спутник V. Рассмотрим все три российские вакцины подробнее.
Как работает вакцина Спутник V? Спутник V – это двухкомпонентная векторная аденовирусная вакцина ин им. Гамалеи. I компонент Ad26, второй – Ad5. Адъюванта нет. Аденовирусные векторы, которые используются в вакцине - это вирусы, которые часто вызывают сезонные ОРВИ. Но вакцина не является живой, поскольку у аденовирусов удалены гены Е1/E3, необходимые для размножения вируса в клетках человека. Эти вирусы не могут вызвать настоящую инфекцию.
Аденовирусы проникают в некоторое количество клеток мышцы руки (только небольшое количество может разноситься и по организму) и в клетках синтезируется сначала мРНК, а с мРНК – белок, из которого состоит "шип" коронавируса (S-белок или спайк-белок). Аденовирусы при этом НЕ встраиваются в геном (об этом напишу отдельную статью). Клетки показывают (презентуют) спайк-белок на своей поверхности, иммунитет человека реагирует на чужой белок и начинает выработку защитных антител и защитных Т-лимфоцитов. Почему выбрали "шип"? Потому что именно этим белком вирус прикрепляется к клетке, чтобы её заразить. Антитела, которые цепляются к спайк-белку, обезвреживают вирус, не давая ему проникнуть в клетку. Такие антитела называются нейтрализующими. Синтез спайк-белка длится всего несколько дней, уже через 1-2 недели от вакцины в организме не остается никакого следа.
Клинические исследования (КИ): В КИ 1/2 фаз Спутник V приняло участие 76 человек. В КИ 3 фазы Спутник V осенью 2020 г приняло участие 21 977 человек. Результаты опубликованы в журнале Lancet, одном из лучших научных журналов мира.
https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)31866-3/fulltext
https://www.youtube.com/watch?v=FDnPEigOsis
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00234-8/fulltext
Эффективность: 91,4% от уханьского штамма по данным КИ 3 фазы.
Непрямые данные по эффективности: народное исследование подтверждает наличие антител у 96% вакцинированных и падение заражений (с 1 по 3 неделю после V1) в 9 раз. https://t.me/Sputnik_results В Сан-Марино почти полностью привили население Спутником V и "победили" covid-2019.
Плюсы:
1) Наиболее изученная российская вакцина, данные по эффективности в 3 фазе доступны только для Спутник V
2) Высокая эффективность благодаря тому, что в отличие от AstraZeneca Спутник V содержит разные вирусы (Ad26 и Ad5), что позволяет преодолеть проблему появления иммунитета к Ad26 перед вторым введением.
3) векторные вакцины имитируют заражение и позволяют сформировать не только гуморальный, но и CD8+ Т клеточный иммунитет (Т киллеры).
4) синтез спайк-белка внутри клетки обеспечивает «правильный» фолдинг и конформацию, гликозилирование
5) Зарегистрирован в 65 странах, есть независимые исследования по безопасности и эффективности из других стран.
Минусы: у молодых часто бывает гриппоподобный синдром в первые сутки, переносится как мРНК вакцины и другие аденовирусные вакцины, но тяжелее других российских вакцин.
Близкие аналоги: AstraZeneca, Janssen (Johnson and Johnson), Convidicea (Cansino)
Другие публикации и данные из других стран:
Аргентина
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379121002081
https://twitter.com/msalnacion/status/1378401547017728001?s=21
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.03.21251071v1.full
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34137701/
Венгрия
https://koronavirus.gov.hu/cikkek/magyarorszag-kormanya-minden-oltas-hatekony
https://koronavirus.gov.hu/cikkek/magyarorszag-kormanya-minden-oltas-hatekony
Сан-Марино
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.03.21256509v1
https://www.iss.sm/on-line/home/articolo49015501.html
https://ria.ru/20210706/sputnik-1740121991.html
Рекомендация: подходит для первой вакцинации неболевших и болевших в легкой форме, а также для ревакцинации людей с плохим иммунным ответом на первую вакцинацию (пожилых и тд..)
Как работает Спутник Лайт?
Это I компонент Спутник V, содержащий Ad26. Эффективность: около 70-80%.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379121002081
https://naked-science.ru/article/medicine/sputnikenargentina
Рекомендация: для повторной вакцинации и вакцинации уже переболевших.
Как работает вакцина Ковивак?
Ковивак – классическая цельновирионная инактивированная вакцина ин. им. Чумакова. Для инактивации используется бетапропиолактон. Антитела образуются не только к спайк-белку (преимущественно нейтрализующие антитела), но и к другим белкам, хотя роль последних не изучена. Содержит адъювант гидроксид алюминия.
Клинические исследования: вакцина прошла 1 и 2 фазы КИ, но результаты не опубликованы, КИ 3 фазы Ковивак начались в июне 2021, в них принимает участие 30 000 человек.
Эпидемиологическая эффективность: не известна
Непрямые данные по эффективности: по данным народного исследования антитела появились менее чем у 50%, по данным разработчика – у 85%. Однако, в народных отзывах Ковивак показал высокую эффективность как вакцина-праймер для Спутника и вакцина-бустер после заболевания и вакцинации Спутником. https://t.me/Covivac_results
Плюсы: Репутация ин. им. Чумакова, который экспортирует вакцина по линии ВОЗ. После вакцинации не бывает гриппоподобного синдрома. Классическая проверенная временем технология разработки вакцин. Вырабатываются антитела ко многим белкам вируса, эти антитела могут быть полезны в борьбе с новыми штаммами за счет антитело-зависимой цитотоксичности.
Минусы: Эффективность инактивированных вакцин ниже, у чем векторных и мРНК. В отличие от мРНК и векторных не обеспечивает эффективного CD8+ Т-клеточного ответа (Т киллеры). Спайк-белки, к которым образуются нейтрализующие антитела, могут повреждаться при инактивации (в том числе может фиксироваться «неправильная» конформация).
Публикации: отсутствуют
Аналоги: китайские вакцины CoronaVac (Sinovac) и BBIBP-CorV (Sinopharm)
Эффективность китайских аналогов в 3 фазе КИ составляет 50-80%
https://www.thelancet.com/article/S1473-3099(20)30843-4/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30831-8/fulltext
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2780562
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01429-X/fulltext
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107715?query=recirc_mostViewed_railB_article
К сожалению, есть сомнения в том, что Ковивак будет эффективен для штамма дельта. В Таиланде, Малайзии и Индонезии после прихода штамма дельта решили отказаться от инактивированных китайских вакцин и планируют ставить бусты V3 мРНК или векторными вакцинами. Однако, выводы по Ковивак делать рано, ждем итоги 3 фазы.
https://www.bbc.com/news/world-asia-57845644
https://www.aljazeera.com/news/2021/7/16/how-effective-are-chinas-sinovac-and-sinopharm-vaccines
Рекомендация: хорошо подходит для ревакцинации и вакцинации уже переболевших covid-2019, а также при медотводе от Спутник V. Неболевшим covid-2019 лучше выбирать Спутник V.
Работает ли ЭпиВакКорона?
ЭпиВакКорона – пептидная вакцина, которая содержит короткие кусочки (пептиды) спайк-белка, прикрепленные к N белку в качестве носителя. Разработана ГНЦ Вектор РПН. Содержит адъювант гидроксид алюминия.
Клинические исследования: В КИ 1/2 фаз ЭпиВакКорона приняли участие 100 человек и результаты опубликованы в журнале Роспотребнадзора, однако статья подверглась критике ученых. КИ 3 фазы ЭпиВакКорона включают 3000 человек, результаты не известны и не опубликованы.
https://www.iimmun.ru/iimm/article/view/1699
Эпидемиологическая эффективность: не известна.
Непрямые данные по эффективности: по данным народного исследования антитела IgG к спайк-белку не появились ни у кого, нейтрализующие антитела также не появились ни у кого. https://t.me/epivakoronews https://epivakorona.com/ По заявлениям разработчика в СМИ – эффективность вакцины 100%. По данным препринта РПН вакцинированные сотрудники РПН заражаются covid-2019 чаще, чем непривитые люди (Москва).
Плюсы: Никаких побочных эффектов после ЭпиВакКороны не наблюдается. Вакцину легко производить.
Минусы: Подвергнута критике ведущими вирусологами, молбиологами и врачами: О. Матвеевой, М. Романенко, А. Чепурновым, А. Альштейном, К. Севериновым, С. Нетесовым, К. Чумаковым, Д. Кулишом, И. Якутенко, С. Царенко и многими другими. Антитела после вакцинации не обнаруживаются ни одной из зарегистрированных тест-систем ИФА, кроме спецтеста РПН. Антитела к пептидам могут не распознавать эпитопы реального спайк-белка и не защищать от SARS-CoV-2. Не обеспечивает CD8+ Т-клеточного ответа (Т киллеры). Механизм защиты не известен.
Аналоги: в мире аналоги отсутствуют.
Дополнительные публикации:
https://covid19-preprints.microbe.ru/article/249
https://covid19-preprints.microbe.ru/article/252
https://trv-science.ru/2021/03/epivakkorona-trials/
https://biomolecula.ru/articles/problema-vybora-peptidov-dlia-epivakkorony
https://novayagazeta.ru/articles/2021/06/03/operatsiia-e
Рекомендация: до прояснения итогов 3 фазы подходит для вакцинации уже переболевшим людям с высокими значениями Abbott II и Diasorin для получения QR кода.
Как работают мРНК вакцины?
К таким вакцинам относятся Pfizer и Moderna. мРНК вакцины по принципу действия похожи на векторные вакцины и Спутник V – они обеспечивают синтез спайк-белка коронавируса внутри клеток. Однако, эти вакцины содержат уже готовую мРНК, которая упакована в липидную оболочку.
Эффективность Pfizer и Moderna составляет 92-95% от уханьского штамма по данным 3 фазы клинических исследований.
Плюсы: самые эффективные вакцины в мире. Хорошо изучены.
Минусы: из-за низкой стабильности мРНК эти вакцины хранятся в низкотемпературных морозильниках (-20 - -80С) и транспортируются в сухом льду. В России Pfizer и Moderna не зарегистрированы. Очень редко наблюдаются анафилактические реакции на полиэтиленгликоль, который входит в состав «липидной оболочки» и миокардиты у молодых мужчин.
Публикации: очень много в ведущих журналах
Рекомендация: в России мРНК вакцины не зарегистрированы, а жаль. Тем не менее, поклонникам мРНК вакцин не стоит отказываться сейчас от вакцинации в России, чтобы ждать Pfizer или ехать вакцинироваться в другую страну. Во-первых, это риски заражения covid-2019, во-вторых, эффективность Спутник V лишь незначительно уступает мРНК вакцинам, а в случае с новыми штаммами может оказаться даже выше. Существует гипотеза, согласно которой отсутствие бипролинового сайта в спайк-белке Спутника V позволяет вырабатывать разнообразные антитела и лучше нейтрализовать новые штаммы.
https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=4286492681433314&id=10000217
Во-вторых, частота смертельных исходов (которые могут быть связаны с вакцинацией, но не обязательно связаны) после Pfizer такая же как у AstraZeneca (аденовирусная вакцина с самой низкой очисткой), но выше, чем у Johnson and Johnson и, скорее всего, выше, чем у Спутника (аденовирусная вакцина с самой высокой очисткой).
Переносимость Спутника тоже лучше.
Ученые проанализировали чат народных отчетов V1V2 https://t.me/Sputnik_results и сравнили с данными CDC и EMA. Получилось, что Спутник переносится лучше, чем Pfizer, Moderna, AstraZeneca Johnson and Johnson. Немного чаще была температура, но намного реже была тошнота и рвота, головная боль и боль в руке.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.14.21258875v1.full-text
Читайте также:
Что такое гуморальный иммунитет
https://habr.com/ru/publication/edit/569292/
Что такое Т клеточный иммунитет?
https://habr.com/ru/post/569316/
