Что такое старение? Мы можем определить его как процесс накопления молекулярных и клеточных повреждений, являющихся следствием нормального метаболизма. В то время как исследователи всё ещё плохо понимают, как метаболические процессы вызывают накопление повреждений, и как накопленные повреждения вызывают патологии, сами повреждения – структурные различия между старой и молодой тканью – классифицированы и изучены очень хорошо. Исправляя повреждения и восстанавливая прежнее – неповреждённое – юное состояние организма, мы реально омолодим его! Звучит очень многообещающе, и так оно и есть. И для некоторых видов повреждений (например, для сенесцентных клеток) показано, что оно работает!
Сегодня в нашей виртуальной студии где-то между холодным дождливым Санкт-Петербургом и тёплым солнечным Хьюстоном, мы встречаем Стефани Планк! Для тех из вас, кто не знаком с ней, ниже краткая информация.
Стефани Планк получила степень доктора философии в 2009 году в Медицинской школе Техасского университета в Хьюстоне за достижения в применении электрофильных аналогов белков для расшифровки полезных и вредных функциональных эффектов катател. Затем она расширила свое внимание к вакцинации и терапевтической идентификации катател с использованием запатентованных электрофильных аналогов мишеней. Её работы были опубликованы в 49 рецензируемых научных статьях, она выступала на многочисленных национальных и международных конференциях. В 2018 году она перешла на полную ставку в качестве соучредителя Covalent Bioscience, чтобы сосредоточиться на быстром воплощении их технологий электрофильных вакцин/катател в клиническую реальность.
Примечание: Если вы ещё не прочли «Ending Aging» (русская версия), я рекомендую вам сделать это как можно скорее, и чтобы вам было более комфортно с идеями, которые мы обсуждаем ниже, я настоятельно рекомендую вам прочесть краткое введение в исследование SENS. Также, если вы заинтересованы в последних новостях и обзорах в изучении старения и омоложения, лучшее место для поиска – Fight Aging! блог. Наконец, если вы являетесь инвестором или вам просто интересно, рекомендую вам взглянуть на книгу Джима Меллона «Juvenescence».
Интервью
Ариэль Файнерман: Приветствую, доктор Стефани Планк!
Стефани Планк: Привет, мистер Файнерман! Приятно принять участие в этом интервью.
Ариэль Файнерман: Какова краткая история Covalent Bioscience?
Стефани Планк: Covalent Bioscience была основана в 2010 году доктором Судхиром Полом и доктором Ричардом Мэсси на основе технологии каталитических антител и нескольких интересных потенциальных продуктов для важных медицинских потребностей. Технология и потенциальные продукты были разработаны группой доктора Судхира Пола в Техасском университете. Доктор Ричард Мэсси и доктор Судхир Пол вместе работали в области каталитических антител (или катател), когда доктор Мэсси был в Igen в конце 80-х годов. Я работаю с доктором Полом с 1999 года и являюсь одним из соучредителей Covalent Bioscience. Мы, основатели Covalent Bioscience, разделяем убеждение, что наша платформенная технология обладает потенциалом для создания превосходных иммунотерапевтических препаратов и вакцин.
Сегодня Covalent Bioscience выросла в компанию, которая находится на преклиническом этапе и владеет значительными активами. Наша обширная технологическая платформа может применяться для создания новых ведущих продуктов для удовлетворения важных потребностей в различных областях медицины. У нас есть три многообещающих продукта для лечения заболеваний, которые, как оказалось, очень трудно лечить и предотвращать обычными способами. Два из них являются катателами для лечения возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и транстиретиновый амилоидоз. Ожидается, что эти продукты будут удалять токсичные агрегаты, вызывающие заболевания, более эффективно и безопасно, чем обычные антитела. В 2018 году мы с доктором Полом полностью перешли в Covalent Bioscience. Наша лаборатория расположена на окраине Хьюстонского медицинского центра, крупнейшего медицинского центра в мире. В 2020 году компания Covalent Bioscience получила от Техасского университета коммерческие права на все изобретения и исследовательские материалы/инструменты, созданные там командой Пола. Благодаря нашему текущему финансированию мы создаем новые кататела и работаем в сотрудничестве с фармацевтическими компаниями, чтобы приблизить один из наших ведущих продуктов к испытаниям на человеке.
Ариэль Файнерман: Что является основным направлением вашего исследования?
Стефани Планк: Нашей основной задачей является, во-первых, оптимизация набора инструментов, который позволяет генерировать терапевтические кататела и диагностические необратимые антитела с селективностью практически к любому белку мишени. Во-вторых, мы хотим достичь преклинических результатов, связанных с нашими ведущими катателами, замедляющими старение, Alzyme и Tauzyme для устранения амилоидных белков головного мозга при болезни Альцгеймера и Cardizyme для устранения амилоида сердца и спинного мозга, вызванного белком транстиретином.
Ариэль Файнерман: Что лежит в основе вашей технологии?
Стефани Планк: Наша технология основана на использовании специальных химически модифицированных аналогов мишени для выделения или генерации катател, которые навечно изменяют мишень при помощи энзиматической реакции или необратимых антител (IrAbs), которые навечно связываются с мишенью. Эти химически модифицированные аналоги мишени можно использовать в качестве зондов для выделения катател или IrAb из библиотек антител или в качестве электрофильных вакцин (Е-vaccines) для индукции поликлональных катател и ответа IrAb.
Химическая модификация заключается в прикреплении электрофильных фрагментов к поверхности мишени для достижения двух важных целей. Во-первых, нам нужны целевые кататела или IrAbs. Полипептидный компонент мишени нековалентно связывается со специфичным для мишени антителом, присутствующим на поверхности фага или В-клеток (В-клеточный рецептор или BCR). Во-вторых, электрофильный фрагмент представляет собой приманку и предназначен для имитации естественного слабого электрофильного карбонила, присутствующего в мишени, и для образования негидролизуемой (или ковалентной) связи с нуклеофильным активным центром (отрицательно заряженным) кататела или IrAb, экспрессированных на поверхности В-клеток как BCR или экспрессированных на фаговом дисплее. Эта ковалентная связь улавливает иммунный комплекс и предотвращает этап гидролиза. Однако при переключении на нативную мишень выбранные или индуцированные кататела будут способны атаковать природный слабоэлектрофильный карбонил, естественно присутствующий в нативной мишени, и гидролизовать мишень.
Ариэль Файнерман: Можете ли вы рассказать больше, как работают кататела? Каковы их уникальные свойства? Какие возрастные патологии можно лечить с их помощью?
Стефани Планк: Обычные антитела используются в качестве терапевтических и диагностических средств. Их механизм действия основан на связывании конкретно с мишенью. Одна молекула антитела связывает одну молекулу мишень. Напротив, одно кататело может изменять и разрушать несколько молекул мишеней и, следовательно, является терапевтическим агентом, который более эффективен при удалении токсичных мишеней.
Обычные антитела имеют внутреннее ограничение диссоциации от мишени: связывание обратимо. Напротив, IrAbs ковалентно связывают любую мишень и, следовательно, являются диагностическим агентом, который более эффективен при обнаружении мишени.
Covalent Bioscience разработала два первых в своем классе продукта катател для лечения основных возрастных патологий: Alzyme для удаления β-амилоидных бляшек из головного мозга при лечении болезни Альцгеймера и Cardizyme для удаления транстиретиновых амилоидных бляшек из спинного мозга и сердца для лечения системного амилоидного заболеван��я. Два традиционных антитела к Aβ были одобрены FDA для лечения болезни Альцгеймера для удаления Aβ и улучшения когнитивных функций. Оба они сопровождаются воспалением в головном мозге, вызванным активацией иммунного комплекса антитело-Aβ в микроглии, что может вызвать серьезные побочные эффекты (отек, микрокровоизлияния и смерть). У мышей Alzyme удалил амилоид Aβ, не вызывая воспаления. Aβ-связывающие антитела являются фундаментально ошибочными лекарствами от болезни Альцгеймера, поскольку они основаны на воспалительном механизме, повреждающем мозг, для удаления амилоида. Напротив, кататела удаляют болезнетворные амилоиды без воспаления.
Ариэль Файнерман: Мы знаем, что Aβ – это ещё не вся история. Ещё есть Тау, хроническое воспаление, липофусцин и многие иные причины.
Стефани Планк: В целях использования в сочетании с Alzyme мы разрабатываем прототип кататела для неправильно свернутого Тау, ещё одного неправильно свернутого белка, который играет роль в развитии болезни Альцгеймера, а также иных таупатий.
Наша технология может индуцировать кататела или IrAb к любым мишеням. Следовательно, в дополнение к образованию катател к любым внеклеточным или внутриклеточным амилоидам, кататела могут быть созданы для растворения липофусцина, накапливающегося во время старения, или для разрушения любого белка, регулирующего потерю клеток, ��трофию тканей, воспаление или раковые клетки, что может также помочь в борьбе со старением.
Ариэль Файнерман: Что такое E-Vaccine? Как они работают? Чем они отличаются от обычных вакцин?
Стефани Планк: Мы используем термин «электрофильная вакцина» или «E-Vaccine», потому что вакцина состоит из мишени, модифицированной таким образом, чтобы на ее поверхности появился электрофильный фрагмент. Цель электрофильной вакцины – научить наш организм вырабатывать кататела или IrAb, и это защитит вакцинированного человека при воздействии токсичного вещества или микробов.
Показано, что E-вакцины стимулируют собственную иммунную систему организма к выработке защитных катател и IrAb к белковым мишеням, участвующим в инфекционных заболеваниях и ускоренном старении. Поскольку кататела и IrAb проявляют защитную активность, превосходящую обычные rAb, индуцированные вакциной, прогнозируется, что E-вакцины продемонстрируют превосходную эффективность в профилактике заболеваний. Кроме того, диапазон воздействия Е-вакцины также превосходит обычные вакцины – они могут воздействовать на функционально важные области белка мишени, скрытые для обычных вакцин. Технология E-вакцин имеет особые перспективы для эффективной профилактики инфекций, вызываемых мутабельными микробами (таких как ВИЧ инфекция, SARS-коронавирус-2 инфекция). Эту технологию также можно адаптировать для разработки вакцин, продлевающих жизнь. Это подтверждается индукцией катател и IrAb у мышей с помощью прототипа электрофильных β-амилоидных пептидов для защиты от болезни Альцгеймера. Covalent Bioscience также рассматривает электрофильные аналоги транстиретина с неправильной укладкой как возможную защиту от транстиретинового амилоидоза.
Принцип и преимущества E-вакцины основаны на нашем ведущем продукте – электронной вакцине против ВИЧ. Наша Е-вакцина против ВИЧ состоит из белка оболочки ВИЧ gp120 с электрофильным фрагментом на боковой цепи Lys. Было показано, что он индуцирует кататела и IrAb, которые нейтрализуют генетически разнообразные штаммы ВИЧ у мышей, кроликов и приматов, кроме человека. Он также индуцирует эффективное переключение IgMà IgG В-клеток со специфичностью к консервативным, но плохо иммуногенным эпитопам gp120. Covalent Bioscience намерена довести вакцину до этапа испытаний на человеке.
Ариэль Файнерман: Какие продукты вы надеетесь вывести на рынок? Каков ваш путь коммерциализации?
Стефани Планк: Мы планируем вывести на рынок наш Alzyme для очистки амилоидного белка головного мозга при болезни Альцгеймера отдельно или в сочетании с Tauzyme. Мы также планируем продвигать Cardizyme для очистки сердца и спинного мозга от амилоида, вызванного белком транстиретином.
Кататела Covalent Bioscience являются лучшим решением, поскольку они навечно и напрямую уничтожают тысячи целевых копий амилоида (Aβ, Тау или TTR) без воспаления или повреждения кровеносных сосудов. Напротив, конкурирующие препараты: (a) действуют обратимо в соотношении 1:1, (b) требуют участия воспалительных клеток для удаления амилоида, (c) могут вызывать воспаление и повреждение сосудов, которые сводят на нет пользу от удаления амилоида, или (d) могут мешать нормальным процессам в организме, требующим правильно свернутой, неамилоидной версии белка мишени.
Мы стремимся к инвестициям, партнерству и лицензионным соглашениям для разработки наших продуктов и подтверждения коммерческой ценности наших технологий.
Ариэль Файнерман: Когда мы сможем увидеть ваши приёмы лечения в клинических испытаниях на человеке?
Стефани Планк: Мы завершаем преклинические исследования эффективности Alzyme на животных. Учитывая необходимость производства Alzyme, отвечающего требованиям GMP, и подачи IND в FDA, испытания Alzyme на людях пройдут в течение 2–3 лет. Аналогичные сроки ожидаются и для Cardizyme. Tauzyme требует лишних преклинических испытаний, и испытания на человеке начнутся в течение 4 лет. Мы активно ищем финансирование и партнеров, которые позволили бы нам быстрее получить эти три продукта в испытании на человеке.
Ариэль Файнерман: Как вы финансируетесь?
Стефани Планк: Технология была разработана в Университетах Небраски и Техасском университете на финансы, полученные от NIH и иных некоммерческих организаций (The Richard J. Massey Foundation for Arts and Sciences, Abzyme Research Foundation, SENS Research Foundation), инвестиции от основателей и ангелов инвесторов. Ангелы инвесторы составляют наш текущий источник финансирования. Covalent Bioscience приглашает инвестировать $4,5 миллиона в обмен на акционерный капитал для дальнейшей коммерциализации этих взаимосвязанных частей нашего бизнес-плана в течение 18 месяцев для разработки нашего набора инструментов по требованию и наших катател для борьбы со старением.
Ариэль Файнерман: Сколько финансов вам нужно, чтобы привнести ваши лекарства в клинику?
Стефани Планк: Финансирование обеспечит основные этапы производства, профилей токсичности на животных и первой фазы испытаний катател на человеке. Covalent Bioscience потребуется около $4,6 миллионов для завершения заключительных преклинических этапов Alzyme и испытаний первой фазы на пациентах с болезнью Альцгеймера; около $4,7 миллионов на завершение молекулярного и животного улучшения Tauzyme и проверке катател Tauzyme в сочетании с Alzyme у пациентов с болезнью Альцгеймера; около $6 миллионов на тестирование Cardizyme на пациентах с сердечно-сосудистыми заболеваниями или стенозом поясничного отдела позвоночника.
Ариэль Файнерман: Большое спасибо за ваше интервью!
Стефани Планк: Спасибо за ваш интерес к Covalent Bioscience.
