Из всех органов заметнее всего прожитые годы отражаются на коже. Во-первых, потому что она, так сказать, всегда на виду. Во-вторых, на нее действует ультрафиолет и множество других внешних факторов.
Но старение, конечное же, происходит не только из-за воздействий извне. Отчасти оно контролируется генами. Повлиять на эти внутренние механизмы нельзя, по крайней мере, на нынешнем этапе развития медицины. Но их можно изучать и мотать полученные знания на ус. Авось в обозримом будущем антиэйдж и шагнет далеко вперед.
Пол и национальность имеют значение
Многие исследования показали, что кожа у людей разного пола и национальности стареет по-разному.
Например, у корейских мужчин вероятность образования морщин ниже, чем у корейских женщин, а для японцев в возрасте до 65 лет верно обратное. Так, у японских мужчин чаще, чем у женщин, возникают морщины на лбу, и они более выраженные, а после 65 лет эта разница уже не так сильна. В среднем у азиатов глубокие морщины на лбу и «гусиные лапки» у глаз возникают чаще, чем у представителей европеоидной расы. А у европеоидов с возрастом появляется больше морщин под глазами, и их кожа сильнее провисает.
Неодинаково на разную кожу влияют и ультрафиолетовые лучи. Белокожие люди наиболее уязвимы, а темнокожие более склонны к чрезмерной, неравномерной пигментации. Исследования показали, что у китайцев и японцев в возрасте от 30 до 60 лет пигментные пятна на щеках возникают намного чаще, чем у немцев в той же возрастной группе. В этом отношении на азиатов похожи африканцы. У белых аномальная пигментация тоже встречается, но намного реже, и если она возникает, то в гораздо более молодом возрасте.
Разница между полами тут тоже присутствует. Например, у корейских женщин чаще появляется гиперпигментация (когда кожа на определенных областях становится более темной), а корейские мужчины более склонны к развитию себорейного кератоза. Исследования показывают, что мужская кожа более чувствительна к ультрафиолетовому излучению и другим агрессивным факторам внешней среды. Отчасти это компенсируется тем, что выработка коллагена, обеспечивающего эластичность и предотвращающего провисание кожи, у мужчин замедляется в более позднем возрасте по сравнению с женщинами.
В целом темная кожа – преимущество в том смысле, что она лучше защищена от ультрафиолета и меньше подвержена фотостарению. Но у нее есть свои недостатки – например, как я уже отметил, в ней чаще нарушается распределение пигмента, и он откладывается неравномерно. Основные особенности темной кожи в этом плане представлены в таблице:
Особенность темной кожи | Плюсы | Минусы |
Повышенная активность фермента тирозинкиназы, за счет которого увеличивается содержание меланина | - повышенная защита от УФ‑лучей; - более низкий риск развития рака кожи; - более медленное фотостарение. | Более высокий риск нарушения пигментации кожи |
Крупные меланосомы – внутриклеточные структуры, в которых содержится меланин | - повышенная защита от УФ-лучей; - более низкий риск развития рака кожи; - более медленное фотостарение. | Более высокий риск нарушения пигментации кожи |
Медленная деградация меланина | - | Более высокий риск нарушения пигментации кожи |
Толстая дерма | - кожа дольше сохраняет эластичность; - медленнее происходит фотостарение. | - |
Более крупные и многочисленные многоядерные клетки-фибробласты | Кожа дольше сохраняет эластичность | Повышенный риск развития гипертрофических и келоидных рубцов |
Темпы старения кожи тоже зависят от этнического происхождения. Как показывают исследования, у француженок морщины появляются постепенно с 20 до 60 лет, а у китаянок это происходит позже, но быстрее – с 40 до 50 лет. Из-за этой особенности европейцам бывает сложно оценить возраст уроженцев Азии.
На что влияют гены: фенотипы старения
Итак, наблюдения ученых однозначно показывают, что между особенностями старения кожи, полом и национальностью есть корреляция. Но корреляция – это еще не причинно-следственная связь. Чтобы ее доказать, нужно углубиться в недра биохимии и генетики. И на эту тему тоже были проведены исследования.
Прежде чем говорить о генах, следует рассмотреть такое понятие, как фенотип старения. Если простыми словами, то это признаки, по которым мы можем определить, что кожа «старая». Кажется, что они интуитивно понятны, но ученым нужна точность, поэтому они любят всё дотошно анализировать и классифицировать. Было выделено целых 56 фенотипов старения кожи, и каждый из них можно отнести к одной из четырех групп:
Категория A: фенотипы, связанные с появлением морщин и дряблостью кожи.
Категория B: фенотипы, связанные с типом кожи.
Категория C: фенотипы, связанные с развитием злокачественных опухолей кожи.
Категория D: фенотипы, отражающие общее состояние кожи.
Каждый из 56 фенотипов обозначается буквой и порядковым номером. Все разновидности представлены в таблице (по данным обзора Jun Yan Ng & Fook Tim Chew, 2022):
Обозначение | Описание фенотипа старения кожи |
A1 | Уменьшение объема или отсутствие жировой ткани |
A2 | Визуальное увеличение пор на коже щек |
A3 | Грубые морщины и складки на щеках |
A4 | Морщины в области рта и губ |
A5 | Cutis rhomboidalis nuchae (ромбовидная кожа шеи, «кожа моряка», «кожа крестьянина») |
A6 | Глубокие морщины в области глаз, гусиные лапки |
A7 | Птоз (опущение) кожи век |
A8 | Мешки под глазами |
A9 | Синдром Фавра—Ракушо (узелковый эластоидоз кожи с кистами и комедонами) |
A10 | Тонкие линии и складки на щеках |
A11 | Морщины в области лба |
A12 | Межбровные морщины, борозды на лбу |
A13 | Горизонтальные морщины между глаз |
A14 | Снижение эластичности и птоз (провисание) тканей |
A15 | Низкое расположение бровей |
A16 | Увеличение нижней губы |
A17 | Опущение углов рта, «морщины-марионетки» |
A18 | Усиление носогубных складок |
A19 | Звездчатые псевдорубцы |
A20 | Провисание линии подбородка |
A21 | Провисание и сморщивание кожи на шее, тупой шейно-подбородочный угол |
A22 | Солнечный (актинический, старческий) эластоз |
A23 | Поверхностные, мелкие морщины в области углов глаз, гусиные лапки |
A24 | Увеличение верхней губы |
A25 | Морщины, из-за которых на лице создается рисунок «штриховки» |
A26 | Морщины вокруг глаз, под глазами и в области верхней части щек |
A27 | Ксероз, астеатотический дерматит |
B1 | Пигментные пятна на лице, обнаруживаемые в поляризованном свете |
B2 | Пигментные пятна на лице, обнаруживаемые в ультрафиолетовых лучах |
B3 | Веснушки (эфелиды) |
B4 | Каплевидный гипомеланоз |
B5 | Мелазма (хлоазма) |
B6 | Милии |
B7 | Визуально заметное потемнение кожи |
B8 | Постоянное покраснение кожи (эритема) |
B9 | Гиперплазия сальных желез |
B10 | Себорейный кератоз |
B11 | Старческие комедоны |
B12 | Сенильная (старческая) пурпура |
B13 | Потемнение кожи, связанное с повышенным отложением меланина |
B14 | Повышенная чувствительность кожи к солнцу |
B15 | Неспособность к образованию загара, склонность к солнечным ожогам |
B16 | Солнечное лентиго (старческое лентиго) |
B17 | Телеангиэктазии |
B18 | Неравномерная пигментация, пигментные пятна |
B19 | «Венозные озера» |
B20 | Желтоватое обесцвечивание кожи |
C1 | Актинический (солнечный) кератоз |
C2 | Базально-клеточный рак |
C3 | Меланома |
C4 | Немеланомные злокачественные опухоли кожи |
C5 | Плоскоклеточный рак |
D1 | Изменение экспрессии (активности) генов в клетках кожи |
D2 | Более молодой внешний вид кожи по сравнению с большинством людей того же возраста |
D3 | Общее фотостарение кожи лица |
D4 | Воспринимаемый возраст отличается от фактического (старше/младше) |
Фенотип – это признак, то, что можно посмотреть и измерить, а «за кулисами» находятся определенные варианты генов. Они установлены не для каждого из 56 фенотипов. Не для всех генетических вариантов доказано четкое и однозначное влияние на старение кожи. Кроме того, тут сильно распространена плейотропия – когда один и тот же ген одновременно влияет на разные признаки. Например, с одним и тем же генетическим вариантом могут быть связаны фенотипы категорий A и B, A и C или сразу всех четырех. В целом там всё довольно сложно и запутано.
Важные буквы в генетическом коде: фенотипы старения кожи и SNP
Замена всего одной «буквы» в гене может изменить свойства кодируемого им белка. На самом деле такие вариации весьма распространены у разных живых существ, в том числе у людей. Изменение одного нуклеотида в последовательности ДНК называется однонуклеотидным полиморфизмом, по-английски single nucleotide polymorphism, сокращенно – SNP. Это может произойти как в гене, так и в некодирующей последовательности ДНК. Некоторые SNP ни на что не влияют, а некоторые вносят в популяцию разнообразие, повышают или снижают риск развития тех или иных заболеваний. Влияют SNP и на старение организма, в том числе кожи.
Замена одного нуклеотида может считаться как SNP, так и мутацией – в зависимости от того, насколько часто она встречается в популяции. Если больше 1% людей являются носителями определенного варианта гена, то это однонуклеотидный полиморфизм, вариант нормы. Если же носителей менее 1%, то это мутация. Но она совсем не обязательно окажется вредной и вызовет нарушения в организме. Со временем такая мутация может распространиться и «получить повышение» до статуса SNP.
Летом 2022 года на сайте Nature был опубликован крупный систематический обзор, посвященный SNP, влияющим на старение кожи. Авторы проанализировали 44 исследования, в которых был проведен полногеномный поиск ассоциаций – изучение связи между генетическими вариантами и фенотипическими признаками (в данном случае фенотипами старения кожи). Было выявлено множество генетических факторов риска: 2349 SNP и 366 генов, так или иначе связанных со старением кожи. К наиболее перспективным авторы обзора отнесли 19 SNP – между ними и фенотипами старения кожи была обнаружена значимая связь в двух и более независимых исследованиях.
В обзоре представлены некоторые интересные выводы:
Плейотропия весьма распространена среди генов старения кожи. Белки, кодируемые многими из них, выполняют сразу несколько функций и обуславливают сразу несколько фенотипических признаков.
SNP, связанные со старением кожи, по большей части сосредоточены в небольшой группе из 44 плейотропных и узловых генов (так называемые хаб-гены – hub genes, которые взаимодействуют со многими другими генами и включены в своего рода сети), в основном расположенных в длинном плече шестнадцатой хромосомы (16q24.3), а также в 32 генах, обуславливающих цвет кожи.
Из двух предыдущих пунктов авторы пришли к выводу о том, что гены, которые традиционно связывают с цветом кожи, вероятно, на самом деле ответственны не только за пигментацию.
Конечно же, я не буду рассказывать обо всех связанных со старением кожи однонуклеотидных полиморфизмах, которые известны на данный момент – на это не хватит целой книги (да и моих знаний не хватит, как и времени прочесть всё, что опубликовано на эту тему). Остановимся лишь на некоторых.
Ген IRF4
Ген IRF4 находится в коротком плече хромосомы №6. Кодируемый им белок называется регуляторным фактором интерферона 4. Он относится к семейству ДНК-связывающих белков и играет важную роль в развитии и функционировании иммунной системы. В частности, он регулирует интерфероновый ответ на внедрение в клетку вируса и активность генов, индуцированную интерфероном. Еще этот белок контролирует специализацию клеток и их приспособление к внешним условиям – в частности, он влияет на то, как клетки противостоят ультрафиолетовому излучению и воздействию различных веществ.
Полиморфизм гена IRF4 под названием rs12203592 связан с особенностями загара и старения кожи, риском солнечных ожогов и злокачественных опухолей кожи (см. таблицу, источник).
rs12203592*C | rs12203592*Т |
Мало пигментных невусов в подростковом возрасте | Много пигментных невусов в подростковом возрасте |
Много пигментных невусов во взрослом возрасте | Мало пигментных невусов во взрослом возрасте |
Более темный цвет кожи | Более светлый цвет кожи |
Более интенсивный загар | Менее интенсивный загар |
При меланомах обычно меньше толщина по Бреслоу | При меланомах обычно больше толщина по Бреслоу |
Более высокие показатели выживаемости при меланоме | Более низкие показатели выживаемости при меланоме |
Низкая заболеваемость узловой меланомой | Высокая заболеваемость узловой меланомой |
Также с особенностями загара связаны полиморфизмы гена IRF4 rs12210050 и rs2235874.
Ген SHC4
Ген SHC4 расположен в хромосоме №15 и кодирует адаптерный белок, участвующий в сигнальных путях. Он помогает регулировать созревание (дифференцировку) стволовых клеток, клеточное размножение (пролиферацию) и запрограммированную клеточную смерть (апоптоз). Выполняет этот белок и другие функции. В частности, при их нарушении страдает выработка коллагена, в итоге кожа начинает сильнее провисать, и на ней появляются морщины. Это одна из причин, почему возле глаз появляются «гусиные лапки».
Одновременно ген SHC4 участвует в регуляции пигментации кожи. Таким образом, его варианты могут влиять на фенотипы старения сразу из двух категорий – A и B.
Ген MC1R
В гене MC1R, находящемся в длинном плече хромосомы №16, содержится инструкция по производству белка, который называется рецептором меланокортина 1. Этот белок находится на поверхности клеток-меланоцитов и определяет, какой тип меланина они будут вырабатывать. Вспомним коротко о свойствах этих двух типов:
Эумеланин, если он преобладает, придает волосам каштановый или черный цвет, а кожу делает более темной. Он активнее поглощает ультрафиолетовые лучи и лучше от них защищает.
Феомеланин делает волосы рыжими или светлыми, а кожу более бледной. Соответственно, такие люди более чувствительны к ультрафиолетовым лучам, их кожа защищена хуже.
Принцип работы рецептора меланокортина 1 довольно прост: когда он активируется, то заставляет клетки-меланоциты вырабатывать эумеланин, а когда неактивен – производится феомеланин. В свою очередь, активность рецептора зависит от полиморфизмов гена MC1R. Это влияет на пигментацию кожи, то есть на фенотипы старения категории A. Вдобавок к этому, феомеланин хуже защищает кожу от ультрафиолетовых лучей и в ответ на их воздействие генерирует свободные радикалы, повреждающие клетки. Ученые полагают, что это может способствовать образованию морщин, потере кожей эластичности и ее провисанию. Это уже категория B.
Наконец, некоторые SNP гена MC1R делают рецептор меланокортина 1 менее активным, в коже вырабатывается мало эумеланина, и это повышает риск развития злокачественной опухоли из пигментных клеток – меланомы. Известны шесть таких полиморфизмов, они обозначаются как rs12448464, rs1805007, rs1805008, rs1805009, rs3212371 и rs75570604. В данном случае фигурирует уже категория C фенотипов старения кожи. Вот и пример плейотропии в действии.
К слову, в стареющей коже ген MC1R становится менее активен, что делает ее более уязвимой к ультрафиолету.
Ген AGR3
Для сравнения приведу пример гена, активность которого по мере естественного старения, в отличие от MC1R, повышается. Этот ген называется AGR3, он находится в хромосоме № 7 и кодирует белок эндоплазматической сети, который катализирует фолдинг (пространственное «сворачивание») белковых молекул и некоторые другие процессы. Его активность высока в реснитчатом эпителии дыхательных путей – здесь он участвует в биении ресничек. Еще известно, что белок AGR3 участвует в регуляции пигментации кожи и ее способности к загару. А полиморфизмы rs1636744 и rs73069846 связаны с повышенным риском развития меланомы.
Ген BNC2
Ген BNC2 находится в хромосоме №9 и кодирует так называемый белок цинковых пальцев базонуклин 2. Он отвечает за насыщенность цвета кожи. Также есть предположение, что этот белок является транскрипционным фактором (то есть контролирует перенос генетической информации с ДНК на РНК) в кератиноцитах кожи.
Мутации в гене BNC2 приводят к появлению пигментных пятен на лице. Полиморфизмы rs10738451, rs10810657, rs10962474 и rs2153271 связаны с повышенным риском развития базальноклеточного рака кожи, а полиморфизмы rs10810657, rs2153271 и rs74664507 – с повышенным риском развития плоскоклеточного рака.
Ген HERC2
Ген HERC2 кодирует очень большой белок-фермент под названием убиквитинлигаза Е3. Он восстанавливает ДНК, поврежденную ионизирующими излучениями. Соответственно, высокая активность гена наделяет человека «суперспособностью» переносить большие дозы радиации.
Полиморфизм rs12913832 в гене HERC2 повышает риск развития меланомы, а полиморфизмы rs12913832, rs1667392 и rs4778249 связаны с изменением пигментации кожи.
В целом лучше всего изучены варианты генов, которые влияют на пигментацию кожи и развитие злокачественных новообразований. В отношении морщин данных намного меньше. Чтобы разобраться во всех генетических вариантах, их эффектах и составить подробную «генетическую карту старения кожи», ученым еще придется приложить немало усилий. Ведь речь идет о работе с большими массивами данных.
