Comments 11
есть 1 проблема
Э, там проблем не пересчесть. Поразительно идеалистическая статья.
На это уже можно отучиться?)
Да) Есть несколько программ. Например, в КФУ магистратура по хемоинформатике. В ИТМО программы бакалавривата, магистратуры по Инфохимии.
Спасибо за то, что оставили ссылки на работы, а не на tg, но... Вам не кажется, что лучше написать немного про одно направление, чем практически ничего про дюжину? Если немного покопаться, можно найти вопросы, которые будут по-настоящему интересны многим.
Ну, например... Представьте, что в R&D получили сложную и перспективную вещь (например, будущий vancomycin), и теперь нужно подготовить статью... скажем, в Nature. Проблема в том, что структура довольно нетипичная, время поджимает, а нарисовать нужно красиво. То есть, с как можно более "правильными" углами и длинами связей.
Подобные молекулы изобразить сходу почти невозможно. То есть, у вас имеется известный порядок соединения атомов, и вам нужно, чтобы в итоговой структуре заместители не налезали друг на друга, не смотрели в цикл там, где не надо, углы были "стандартные", связи одинаковой длины. Причем для циклов различного размера есть свои предпочтительные способы изображения, т.е. выдать произвольный многоугольник нельзя. Для осознания проблемы можно посмотреть картинки по запросу "macrocycles".
Начальство недовольно тем, что сотрудники тратят время на такую ерунду, как рисование "красивых" формул, и просит вас написать алгоритм, который такие формулы рисует сам. Это задача, имеющая отношение к smiles to structure (упоминалась в одной из ссылок). Для простых молекул она решена во многих библиотеках (у разработчиков rdkit даже была презентация со сравнениями). Но вот сложные вещи автоматически рисовать на 100% хорошо пока не научились.
Ещё более сложная задача связана с конформационным поиском. Просто наберите "conformational sampling" или "crest conformational sampling" (реализация в конкретной программе).
Правда, в обоих темах порог вхождения довольно высокий, и тег научпоп уже не поставить...
Хемоинформатика у вас как то страннно переросла в рекламу ИК - спектометра. Если что, ИК-спектрометров которые сходу выдают результат анализа исследуемого образца, достаточно на рынке. И как вы правильно выразились в статье , к хемоинформатике, на сегодняшний день, они не имеют никакого отношения. Очень жаль что вы не раскрыли потенциал данной темы. По сути хемоинформатика это сочленение ИИ-продукта с химией. А вот прибор который занимается этими вычислениями ….непонятен. А то что вы называете спектрометром, газоанализатором, хроматографом это все алгебра + программирование +химия. Спасибо за статьи.
Спасибо за комментарий. ИК-спектрометрии уделен всего 1 абзац. Как и утверждается в статье, обработка спектров проводится хемометрическими инструментами [2, 3]. Если есть вопрос об отношении хемометрики к хемоинформатике, то сошлюсь на авторитетного Гастайгера "It is quite clear that chemometrics should be considered as a subfield of chemoinformatics." [3].
Долго думала, стоит ли писать комментарий, но решила, что всё-таки стоит. Для начала скажу, что очень приятно увидеть материал про хемоинформатику на хабре, за что плюс. Спасибо за статью, повторяться про то, что материал был раскрыт недостаточно для обзора и слишком сильно ушёл в итоге в МС, не стану, об этом уже написали.
> В этой статье мы рассмотрим предсказание токсичности ввиду важности этого параметра. Ежегодно синтезируется порядка нескольких миллионов новых веществ, при этом профиль безопасности устанавливается лишь для около 10 тыс. Это значит, что за 1 год мы устанавливаем токсичность соединений, синтезированных всего за 1 день. Налицо серьезное отставание скорости экспериментальной проверки токсичности новых молекул от скорости их синтеза. Но даже если весь научно-технический потенциал человечества был бы направлен на токсикологическое профилирование для всех новых веществ - смогли бы мы это сделать?
Если говорить конкретно про разработку лекарств, а речь идёт, в том числе, и про неё, то для большинства синтезированных потенциальных лекарств просто нет смысла измерять токсичность. Если прочитать статьи про разработку лекарств, можно заметить, что какие-то молекулы были недостаточно активны, какие-то – недостаточно селективны, какие-то вовсе не растворялись… Токсичность оптимизируется не в самом начале разработки молекулы. Конечно, знать токсичность важно, но кажется немного надуманным комментарий о том, что нам нужно вот сейчас охарактеризовать все-все соединения и что отсутствие этих данных настолько драматично. Нет, не все нужно описать – только перспективные, как делается сейчас.
> Современные подходы позволяют создать альтернативные решения, которые на порядки снижают стоимость профилирования, а также не вызывают этических вопросов связанных с проведением опытов на животных — это предсказание токсичности in silico, то есть за счет применения вычислительных технологий. Разумеется, есть определенная ошибка в предсказательном моделировании, однако по меньшей мере это способствует приоритезации исследований и минимизации расхода животных. Более того – использование этих методов снижает риски для добровольцев, участвующих в клинических испытаниях.
Соглашусь, что животных используется много. Не соглашусь, что есть адекватные замены, да и в целом даже животная модель – это очень и очень условная вещь, которая не всегда сама по себе переносится на человека; безопасная на мышках молекула вполне может дать ужасные побочные эффекты на человеке. Сейчас используются и клеточные тесты (in vitro вместо in vivo), но как бы клетки в культуре – это ещё менее точная модель того, что происходит на самом деле в организме человека. Можно ли говорить, что альтернативные модели снижают риски добровольцев? Не уверена. Какой-то конкретной ссылки, которая бы подтверждала этот тезис, тоже не вижу.
> Существуют инструменты, позволяющие сгенерировать молекулу с заданными свойствами.
Драг дизайнер называется (:
А ссылки на такие инструменты можно?
> R&D департаменты крупных фармацевтических компаний уже не могут существовать без таких специалистов, как хемоинформатик, вычислительный и цифровой химик.
Про цифровых химиков не слышала. А вот без медицинского точно не могут.
> Компания Insilico Medicine в 2023 года заявила об успешном прохождении доклинических исследований молекулы INS018-055 для лечения идиопатического легочного фиброза. Интересно, что с помощью ИИ не только была сгенерирована активная молекула, но и идентифицирована мишень для лечения. К текущему моменту молекула успешно преодолела I фазу клинических исследований, тем самым подтвердив безопасность применения [15]. Продолжается II фаза клинических исследований.
Про инсилико и их поделки, на самом деле, можно написать целый отдельный пост, а, возможно, даже серию, поскольку там всё настолько интересно, что прямо-таки тянет на теорию заговора.
Во-первых, начну с мишени и того, что при помощи ИИ их нашли. INS018_055 позиционируется (https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?ligandId=13279) как TRAF2- и TNIK инигбитор. TRAF2, конечно, не является, насколько мне известно, очень уж хайпованной мишенью (и на клинике есть из ингибиторов только молекула инсилико), на которую зарегистрировано множество препаратов, однако и не является какой-то новой.
Исследование от 2021 года про уровни TRAF2 и связь с некоторыми раками –PMID: 34888239
Исследование от 2009 года – DOI10.1074/jbc.M109.072256
Сравнение TRAF1/TRAF2 из 2020 года – https://doi.org/10.3390/ijms21082895
Исследование из 1999 года – https://genesdev.cshlp.org/content/13/10/1297.short
Могли ли TRAF2 “найти” при помощи ИИ? Да, могли. Является ли это полноценно “ИИ-мишенью”? Нет.
Касательно TNIK:
Молекулы из 2022 – https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00672 + https://doi.org/10.1021/jacs.2c07937
И ещё про TNIK и TRAF2 – https://doi.org/10.1021/acscombsci.0c00027
Является ли в целом известная мишень, связанная с фиброзом (DOI: 10.2174/092986708785908969), найденной впервые ИИ и исключительно ИИ? Нет. Мог ли ИИ “найти” её? Да, мог указать, как на интересную на основании литературных данных, которые мог прочитать спокойно и человек. Есть ли конкретные доказательства тому, что нейронка указала на эти мишени? Не уверена, что это можно строго доказать, так как мишени не вполне новые.
Во-вторых, касательно самой молекулы. Опять-таки, я не уверена, что есть строгие доказательства того, что эта молекула сгенерирована именно ИИ, а не человеком или просто алгоритмом сшивки удачных фрагментов, в котором ни грамма нейросетей. Как минимум интересным мне кажется то, что аналогичные молекулы на те же мишени появились в их патенте ещё в 2020 году (https://patentimages.storage.googleapis.com/c4/59/13/e7b0e19b285eb6/US20200270231A1.pdf), но почему-то в тот момент не было заявлений о том, что ИИ сгенерировал такую молекулу. Да и в целом что-то она мне напоминает (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/67259771), но надо закопаться сильнее в известные ингибиторы этих и родственных мишеней, чем я готова сделать это сейчас, чтобы понять, не растут ли откуда-то ноги, как это было с кое-какими другими “ИИ-молекулами”.
В целом, как по мне, не хватило в статье, может, не глубинного копания в МС, а более широкого исследования возможных применений. А ещё ссылок и щепотки критичного отношения.
Если говорить конкретно про разработку лекарств, а речь идёт, в том числе, и про неё, то для большинства синтезированных потенциальных лекарств просто нет смысла измерять токсичность. Если прочитать статьи про разработку лекарств, можно заметить, что какие-то молекулы были недостаточно активны, какие-то – недостаточно селективны, какие-то вовсе не растворялись… Токсичность оптимизируется не в самом начале разработки молекулы. Конечно, знать токсичность важно, но кажется немного надуманным комментарий о том, что нам нужно вот сейчас охарактеризовать все-все соединения и что отсутствие этих данных настолько драматично. Нет, не все нужно описать – только перспективные, как делается сейчас.
Да, прежде всего стоит оговориться, что потенциальные лекарства - это лишь часть появляющихся соединений. Безусловно, проводить полноценное профилирование на ранних стадиях разработки видится нерациональным. Тут, к слову, также можно упомянуть и высокопроизводительные скрининги, в ходе которых могут использоватья десятки миллионов молекул.
Тем не менее, информацию о токсичности новых веществ тяжело назвать избыточной. Как минимум, химики-синтетики должны иметь представление о токсичности соединения, которое они получают. Но в таком случае, разумеется, единственный способ - это прогностическая модель. Но и после получения нового вещества также стоит ряд вопросов, связанных с его токсичностю, как его хранить, транспортировать и др.
Соглашусь, что животных используется много. Не соглашусь, что есть адекватные замены, да и в целом даже животная модель – это очень и очень условная вещь, которая не всегда сама по себе переносится на человека; безопасная на мышках молекула вполне может дать ужасные побочные эффекты на человеке. Сейчас используются и клеточные тесты (in vitro вместо in vivo), но как бы клетки в культуре – это ещё менее точная модель того, что происходит на самом деле в организме человека. Можно ли говорить, что альтернативные модели снижают риски добровольцев? Не уверена. Какой-то конкретной ссылки, которая бы подтверждала этот тезис, тоже не вижу.
По поводу адекватных замен. В целом, предиктивная токсикология развивается довольно активно. Известна крупная международная коллаборации CATMoS (35 научных групп), недавно стартовал челендж Tox24, существует национальная программа США Tox21. Последняя, кстати, как раз-таки активно рассматрваиет проблему трансляции данных с животных. Строго говоря, основный этап - это получение данных in vitro (но заявляется о построении моделей по этим данным). Используются "батареи" эссеев (HTS). Некоторые характеристики:
"Screened more than 10,000 chemicals – including industrial and consumer products, food additives, drugs, and chemical mixtures – in approximately 70 high- throughput tests covering over 125 important processes in the body, generating more than 120 million data points."
Можно ли заменить полностью исследования на животных? Непосредственно в данный момент - вряд ли. Однако, как минимум, существуют более простые задачи, решение которых позволяет сократить использование животных. Например, рациональный подбор стартовой дозы при определении острой токсичности (DOI: 10.1177/026119299902700609).
И в дополнение про то, что исследования на животных не совсем корректно экстраполировать на людей - спору нет. В общем-то и существует в частности 1-ая фаза КИ. Да даже пострегистрационные исследования. C 1953 по 2013 года с рынка были отозваны 462 препарата (DOI: 10.1186/s12916-016-0553-2 ).
А ссылки на такие инструменты можно?
Например, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00787#
Про цифровых химиков не слышала. А вот без медицинского точно не могут.
Возможно "цифровой химик", действительно, неустоявшееся сочетание, хотя есть магистратуры по Digital Chemistry. Например, в Imperial College и University of Southampton. Медицинский химик, кажется, больше ассоциируется с синтетической работой. В любом случае, хемоинформатик, вычислительный/цифровой химик в этом плане лучше передают акцент.
Очень любопытный рассказ про Insilico Medicine. Но как бы ни было, концептуальная мощь/производительность ИИ в сравнении с химиками все равно ясна. Это и возможности генерации огромного количества структур, и виртуальный скрининг и многое другое.
Спасибо за развернутый и интересный комментарий!
Как минимум, химики-синтетики должны иметь представление о токсичности соединения, которое они получают. Но в таком случае, разумеется, единственный способ - это прогностическая модель. Но и после получения нового вещества также стоит ряд вопросов, связанных с его токсичностю, как его хранить, транспортировать и др.
Как правило, в рамках разработки стандартного маломолекулярного лекарства весьма затруднительно получить что-то настолько ужасающе токсичное, что этому соединению потребуется какая-то действительно специализированная система хранения и транспортировки. Если есть какая-то статистика на эту тему, будет интересно взглянуть.
Известна крупная международная коллаборации CATMoS (35 научных групп), недавно стартовал челендж Tox24, существует национальная программа США Tox21.
Я в курсе, спасибо. А вот добавить это в статью стоило бы.
Например, рациональный подбор стартовой дозы при определении острой токсичности (DOI: 10.1177/026119299902700609).
Так для исследования, например, MTD стандартно обычно берётся примерно 10% от веса животного, а для исследования терапевтического окна всё так же без методов ИИ (и успешно) используются данные о биохимической IC50, клеточной EC50, данные о токсичности уже ранее сделанных препаратов и некоторых другие - я, к сожалению, не эксперт по дизайну доклинических исследований, поэтому не могу быть уверена, чем ещё руководствуются при подборе доз, но как бы... Есть ли где-то работы о том, что у ИИ получается лучше?
В общем-то и существует в частности 1-ая фаза КИ. Да даже пострегистрационные исследования. C 1953 по 2013 года с рынка были отозваны 462 препарата (DOI: 10.1186/s12916-016-0553-2 ).
Я знаю про существование КИ4, спасибо.
Наиболее неоднозначными местами статьи являются эти два:
The median interval between first launch and first withdrawal was 18 years (IQR, 6–34) for all the drugs and 10 years for drugs introduced after 1960 (IQR, 3–19). There were trends towards shorter delays between the year of first launch and the year of first withdrawal for all 462 drugs and for the 286 products launched after 1960 (Fig. 3).
The median interval between the first reported adverse reaction and the year of first withdrawal was 6 years (IQR, 1–15) for all drugs and 3 years for drugs launched after 1960 (IQR, 0–8).
Опять-таки, мы снова возвращаемся к классической проблеме того, насколько побочные эффекты, из-за которых пришлось снимать препараты, обусловлены именно самим препаратом и неожиданными его побочными эффектами, а не особенностями конкретных организмов, в которые он попал, или совокупностью других причин, не всегда связанных с тем, что лекарство плохое.
Например, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00787#
Немного сомнительно, но допустим. Но тогда слегка странно, что при рабочем подходе и "множестве существующих инструментов" в статьях JoMC, посвящённых разработке лекарств, всё ещё повально наблюдается исключительно "человеческая" работа и что на клинику не идут лекарства, сгенерированные таким способом.
Возможно "цифровой химик", действительно, неустоявшееся сочетание, хотя есть магистратуры по Digital Chemistry. Например, в Imperial College и University of Southampton. Медицинский химик, кажется, больше ассоциируется с синтетической работой. В любом случае, хемоинформатик, вычислительный/цифровой химик в этом плане лучше передают акцент.
Нет, не лучше. В русскоязычном пространстве (для которого Вы написали статью) специалиста, занимающегося дизайном лекарств, вполне называют медицинским химиком (например: https://medchemconf.ru, "Основной целью этой международной серии конференций является глубокий анализ актуальных разработок, новых подходов и передовых технологий в области медицинской химии и разработки лекарств"), а более стандартное, общемировое, название - драг дизайнер. А если бы Вы внимательно посмотрели, какие курсы предполагаются для специалиста по специальностям цифровой химии, которые Вы привели, то Вы бы заметили, что там просто-напросто нет курса по драг дизайну. Ни структурной биологии, ни биохимии, ни органической химии, ни фармакологии там нет, которые весьма полезны при рациональном дизайне лекарств.
Но как бы ни было, концептуальная мощь/производительность ИИ в сравнении с химиками все равно ясна. Это и возможности генерации огромного количества структур, и виртуальный скрининг и многое другое.
Нет, не очевидна. Никаких подтверждений этому утверждению в Вашей статье нет, дополнительные ссылки и аргументы Вы не принесли, а приводите только рассказ про очень и очень сомнительную компанию. Более того, если Вы работали с генераторами молекул на основе ИИ, Вы знаете, насколько "генерация огромного количества структур" - это на самом деле периодически сомнительный плюс (всё ещё напоминаю о существовании пропускной способности синтетических и биоаналитических работ тех, кому, собственно, подтверждать, что это синтезабельно и рабочее, а также про то, какой откровенный шлак, не имеющий никакого практического применения в рамках проекта, могут сгенерировать те же астразенековские модели в рамках реинвента) и насколько это может быть ну совсем не плюсом, учитывая качество структур. А виртуальный скрининг - это вообще, мягко говоря, не только и не столько про ИИ, хотя обсудить МЛ-докинг можно было бы, возможно, даже в рамках статьи.
Многое другое - это ещё что, например?
Химический IT кентавр – хемоинформатика