В поисках защитного титра антител

Сегодня будет длинная, немного грустая, но важная статья. Рассмотрим разные вопросы: Можно ли заразиться после вакцинации? Защищают ли вакцины от штамма дельта? Как определить, сформирован ли иммунитет после вакцинации? Какие анализы сдать? На какие значения ориентироваться?

Могу ли я заразиться после вакцинации?

Да, Вы можете заразиться коронавирусом после полного курса вакцинации. К сожалению, ни одна вакцина от covid-2019 в мире не может полностью защитить от болезни на 100%. Эффективность Спутника V по данным клинических исследований составляет 91,4% [1], однако эффективность Спутник V от заражения индийским штаммом дельта немного ниже, но об этом поговорим чуть позже.

Заразится ли человек covid-2019 после вакцинации, зависит не только от уровня антител и иммунитета человека, но и от инфекционной дозы – количества вирусных частиц, которые человек получает при заражении. Считается, что инфекционная доза может отличаться до 1000 раз, и лишь небольшая часть людей ответственна за 80% всех новых инфицирований. Таким суперспредером может быть и «здоровый человек», поскольку максимальные выделение вирусных частиц наблюдается не только в первые дни болезни, но и за 1-2 суток до начала первых симптомов [2, 3]. Важен и путь заражения. В случае заражения при контакте с поверхностями вероятность заразиться ниже и болезнь протекает легче, а при вдыхании аэрозоля быстро развивается пневмония [4]. После вакцинации нужно продолжать носить маску и не посещать места скопления людей без необходимости, чтобы снизить инфекционную дозу [5].

Если я все равно могу заразиться, то зачем вакцинироваться?

Причин вакцинироваться сразу несколько, рассмотрим их.

Причина №1. В России появился новый более опасный штамм SARS-CoV-2, который протекает тяжело даже у молодых и здоровых людей.

Новый штамм дельта из Индии получил распространение в Москве и Санкт-Петербурге в мае-июне. За короткий срок штамм вытеснил другие штаммы благодаря более высокой заразности и скорости распространения, сейчас его доля более 90% [6-8]. Весной штамм дельта вызвал вертикальный рост заболеваемости и смертей в Индии [9]. Штамм дельта содержит сразу несколько мутаций спайк-белка (T19R, Δ157-158, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N) и его отличает ряд особенностей:

1) За счет более эффективного связывания с рецептором АСЕ2 и быстрого размножения штамм более заразен. Больной человек может выделять в 1000 раз больше вирионов, при этом выделение вируса происходит и в инкубационном периоде, когда у человека еще нет никаких симптомов. В популяции штамм распространяется как минимум в 1,5 раза быстрее и значение R0 возросло с 3-4 до 6-8 (репродуктивное число R0 показывает, сколько человек в среднем заражает один больной) [10-12].

2) Штамм дельта частично ускользает от иммунитета (подробнее об этом речь пойдет ниже).

3) Клинически немного сокращается инкубационный период, реже пропадает обоняние, но чаще бывает диарея, болезнь протекает быстрее и ухудшение может наступать уже на 4-5 сутки, а риски госпитализации возрастают в два раза. К сожалению, молодые стали чаще заражаться штаммом дельта и болезнь протекает тяжелее, в реанимациях много 20-40 летних. Работающие с уханьским штаммом терапевтические протоколы не всегда помогают [13-15]. Подробнее о 3 волне в России, вызванной штаммом дельта, можно прочитать в статье Александра Драгана [16].

Причина №2. Вакцинация позволяет снизить вероятность заражения и снизить тяжесть течения болезни.

Об эффективности вакцин по результатам 3 фазы клинических исследований я писала в статье "Такие разные вакцины" https://habr.com/ru/post/569472/ Сейчас уже вакцинированы миллионы людей по всему миру, почти полностью вакцинированы целые страны. Например, Израиль победил эпидемию covid-2019 благодаря вакцинации Pfizer [17], а Сан-Марино - Спутник V [18]. В Великобритании сохраняется высокая заражаемость из-за штамма дельта, но очень низкая смертность, постепенно отменяются ограничения [19]. Накопленная статистика гражданской вакцинации однозначно говорит о том, что, вакцинация снижает вероятность заражения и тяжелого течения covid-2019.

Но многие из вас слышали, что кто-то тяжело заболел после вакцинации. Да, такие случаи есть! Обычно это заболевашие сразу после вакцинации, часто заражаются в больнице. Защитные антитела начинают образовываться примерно на 14 день после первой вакцины и достигают пика на 42 день. У большинства людей высокие значения антител обнаруживаются с 25-30 суток. Если заболеть в первые дни после V1, то вакцинация не повлияет на течение болезни. Можно заболеть тяжело и даже умереть. Поэтому в первые 2-3 недели очень важно соблюдать меры предосторожности. Также есть редкие случаи тяжелой формы covid-2019 после полной вакцинации среди пожилых людей, пациентов с серьезными хроническими заболеваниями и иммуносупрессией. Такие случаи хорошо описаны в Израиле [20]. У этих пациентов иммунный ответ снижен, а иногда не формируется. По народным отчетам проекта V1V2 у 4% после Спутника V антитела не образуются. Через 4-6 месяцев после вакцинации уровень антител падает естественным образом и при получении высокой инфекционной дозы ослабленный организм тоже может не справиться. Наконец, есть категория людей, которая сертификты покупает! Это уголовная статья и вряд ли эти люди признаются в покупке сертификата, когда окажутся в реанимации. Но эти люди попадают в статистику заражений.

Причина №3. Вакцинированные реже заражают других.

Даже если Вы заболеете после вакцинации, то Вы будете болеть легче и с меньшей вирусной нагрузкой. Вакцинированные выделяют гораздо меньше вирусных частиц [21-23] и реже заражают окружающих. Например, анализ передачи вируса в 210 семьях в Израиле показал, что вакцинация Pfizer снижала вероятность заражения среди взрослых и подростков (в 5,3 раза) почти также эффективно, как изоляция  (в 9,1 раз) [24]. Таким образом, не только маски и изоляция, но и вакцинация является эффективным способом снижения рисков распространения вируса.

Причина №4. Вакцинация - единственный безопасный способ сформировать коллективный иммунитет.

Эпидемия covid-2019 не закончится пока не будет сформирован коллективный иммунитет и большинство из нас иммунитет приобретет. К сожалению, сovid-2019 - это не грипп, это опасное заболевание, летальность которого оценивается в 1-3%. Приобретение иммунитета естественным путем приведет к колоссальным человеческим жертвам. Только за 2020 год избыточная смертность от covid-2019 в России оценивается в полмиллиона человек [25, 26]. По расчетам ученых, вакцинация в Нью-Йорке предупредила 250 000 случаев covid-19, 44 000 госпитализации и 8 300 смерти [27].

Опасность отказа от вакцинации еще и в том, что невакцинированные люди служат отличными "биореакторами" для создания новых штаммов. В популяции, в которой есть одновременно большое количество иммунизированных людей и людей без иммунитета, создаются наиболее благоприятные условия для создания новых штаммов, ускользающих от иммунитета. Прослойка с относительно «слабым» иммунитетом (например, переболевшие в легкой форме) стимулирует отбор штаммов, ускользающих от антител, а наличие большого количества людей без иммунитета позволяет этим вариантам быстро распространяться. Именно это и произошло в Индии.

Но защищают ли вакцины от нового штамма дельта?

Да! Вакцины продолжают защищать и от заражения, и от тяжелого течения болезни, но их эффективность снизилась. Разберем все подробно.

За счет мутаций в RBD домене спайк-белка штамм хуже связывается с антителами, хуже нейтрализуется и способен частично «преодолевать» иммунную защиту переболевших и вакцинированных. Нейтрализация вируса сыворотками переболевших уханьским вариантом и вакцинированных падает для штамма дельта (как и для других новых штаммов: бета, гамма, лямбда) в 2,5–10 раз. Это значит, что для эффективной нейтрализации вируса нужны уже более высокие уровни антител (но это не значит, что эффективность вакцин падает в 2,5-10 раз). Ссылка на падение нейтрализации для Pfizer, Moderna, AstraZeneca, Johnson and Johnson [28-36]. Ссылки на падение нейтрализации для инактивированных вакцин (снижение в 2,5-3,8 раза) [37-39]. Ссылки на Спутник (снижение в 2,5 раза) [40, 41].

Но на этом коварный штамм дельта не останавливается, а демонстрирует еще и высокую способность образования синцитиев – слияния зараженных клеток со здоровыми. Такой альтернативный способ размножения вируса без лизиса клеток и выхода вирионов в межклеточное пространство позволяет дополнительно ускользать от связывания антителами [42-45]. Это значит, что максимально эффективно можно нейтрализовать штамм дельта в момент контакта, а для этого желательно иметь в крови циркулирующие IgG.

Но не все так плохо! Штамм дельта распространился в других странах и уже вышло много исследований по эффективности вакцин от штамма дельта в полевых условиях:

1). Данные Службы общественного здравоохранения Англии, 14 июня: - эффективность AstraZeneca от заражения covid-2019 составила 67%, эффективность от госпитализации – 92%; - эффективность Pfizer от заражения covid-2019 составила 88%, эффективность от госпитализации – 96%. Хотя после V1 эффективность AstraZeneca и Pfizer была только около 30%. [46-48]

2) Шотландия, 14 июня: - эффективность AstraZeneca от заражения covid-2019 составила 60%, - эффективность Pfizer от заражения covid-2019 составила 79% [49].

3). Канада, 16 июля, эффективность указана после V1 (то есть только после ОДНОГО укола): - эффективность AstraZeneca от заражения covid-2019 составила 67%, эффективность от госпитализации – 88%; - эффективность Pfizer от заражения covid-2019 составила 56%, эффективность от госпитализации – 78%; - эффективность Moderna от заражения covid-2019 составила 72%, эффективность от госпитализации – 96% [50].

4) Израиль, 23 июля: - эффективность Pfizer от заражения covid-2019 составила 39%, эффективность от госпитализации и тяжелого течения – 88-91%. [51, 52].

Разницу в эффективности в Израиле и Великобритании можно обьяснить тем, что в Израиле вакцинация началась раньше и уровень антител стал падать, возможно, что в странах отличается и чувствительность тест-систем.

Таким образом, эффективность мРНК и двухдозовых векторных вакцин после полного курса вакцинации должна составлять 39-88% от заражения и 88-96% от тяжелого течения. А что со Спутником? Пока есть только неофициальные цифры, подтверждающие, что эффективность Спутника V находится в этом коридоре. Одному из администратороа группы «Вакцины от ковида. Личный опыт» и «Проект V1V2» поступили данные по заражениям в Москве в июне 2021 г: - в группе до 60 лет эффективность вакцинации от заражения covid-2019 – 76,7%, от госпитализации - 92,1%,- в группе после 60 лет эффективность вакцинации от заражения covid-2019 – 57,3%, от госпитализации - 90,5%. Эти данные включают не только Спутник V, но и ЭпиВакКорона, Ковивак и купленные сертификаты. В реальности эффективность должна быть даже выше [53]. Эффективность Спутника, которым преимущественно вакцинировали москвичей, подтвердили и врачи. По словам М. Лысенко, С. Царенко, Д. Проценко, в госпиталях Москвы в июне находилось очень мало вакцинированных людей [54-55].

Все исследования, приведенные выше, полностью подтверждает статистика чатов по вакцинации V1V2. С декабря по апрель в чатах V1V2 почти не регистрировались случаи заражения после вакцинации Спутником V, 90% всех заражений случались в первую неделю после V1, когда иммунитет еще не сформирован, остальные 10% ограничивались соплями и субфебрильной температурой 2-4 дня. С конца апреля ситуация стала меняться: мы заметили рост заражений после вакцинации, а больные стали болеть тяжелее, появились случаи высокой температуры и даже госпитализации у пожилых пациентов. Еще до информации в СМИ стало ясно, что у нас новый штамм, который частично ускользает от иммунитета. Тем не менее, по описаниям вспышек в коллективах и семьях мы видим, что Спутник V продолжает работать. Вакцинированные поправляются быстрее, болеют почти всегда легче невакцинированных.

Мы разобрались, что за мРНК и аденовирусные вакцины можно не переживать, но с инактивированными ясности пока нет. Опубликованных исследований нет, но есть опасения, что их эффективность может быть очень низкой (эффективность инактивированных вакцин изначально ниже, чем мРНК и векторных). В Индонезии, Малайзии и на Таиланде после распространения штамма дельта было принято решение отказаться от инактивированных вакцин и уже вакцинированным будут ставить бустерные дозы мРНК или аденовирусными вакцинами [56-58].

Создадут ли вакцину, которая будет эффективна на 100%?

К сожалению, у меня нет ответа на этот вопрос. Сложность создания таких вакцин связана как с особенностями возбудителя, так и особенностями иммунитета к возбудителю. Известно, что после сезонных коронавирусных инфекций мы болеем повторно через 6-12 месяцев. Болеют повторно и уже перенесшие covid-2019. Невозможность достижения стерилизующего иммунитета можно объяснить появлением новых мутаций (РНК-содержащие вирусы мутируют достаточно быстро, хотя коронавирусы мутируют медленнее вируса гриппа), исчезновением антител и Т лимфоцитов через несколько месяцев после инфекции и достаточно коротким инкубационным периодом заболевания (4-5 суток). Вирус очень быстро реплицируется в клетках. После падения уровня антител В-клетки памяти просто не успевают наработать количество антител, необходимое для защиты (4-10 суток), а Т лимфоциты не успевают размножиться.

Повысить эффективность вакцин уже очень сложно. Сейчас мы имеем вакцины, эффективность которых уже выше, чем эффективность защиты после перенесенной болезни (она составляет 50-85%). Эффективность Pfizer, Moderna и Спутника V более 90%. Мы УЖЕ перехитрили природу. Более эффективными вакцинами могли бы оказаться аттенуированные вакцины, содержащие живой ослабленный вирус. Однако нигде в мире такие вакцины от covid-2019 не используют. Это связано со сложностью отбора ослабленного штамма SARS-CoV-2 и с рисками осложнений (все живые вакцины имеют более серьезные осложнения, их применяют редко). Кроме живых вакцин эффективными могут оказаться интраназальные формы, которые обеспечивают мукозальный иммунитет на слизистой. Такие вакцины разрабатывают на основе аденовируса Ad5 в США, Индии (назальное использование CoviShield) и России (второй компонент Спутник V) [59-60]. Пожелаем ученым удачи!

Как проверить свой иммунитет?

Эффективность вакцин зависит от уровня нейтрализующих антител [61, 62]. Про антитела я писала в прошлой статье "Что такое гуморальный иммунитет?" Чтобы проверить сформированность гуморального иммунитета, нужно сдать количественный анализ IgG на S белок или RBD домен S белка. Больше всего подходят:

1) Abbott Architect Quant II IgG к RBD, кол. ("Новый Абботт"): Инвитро 1659, CMD 044762, ДНКОМ 10.336, Ситилаб 43-20-082, LabQuest.ru P653, KDL 11.57.A14. 2) LIAISON XL Diasorin IgG к S1+S2, кол.: Хеликс 07-206 или 07-214. Обновляемая ссылка в телеграм чатах V1V2 https://t.me/Sputnik_results/4563

Многие возразят, что эти цифры ничего не дадут, и в США и Европе никто не тестирует антитела. Действительно, они правы, но есть и другая точка зрения. Для многих инфекций, при которых формируется гуморальный иммунитет, определен защитный титр антител, обеспечивающий устойчивость к заражению у привитых. Например, для гепатита В - 0,01 МЕ/ml ("Оценка качества и эффективности иммунопрофилактики". Н. И. Брико) [63].

К сожалению, защитный титр антител ни для уханьского штамма, ни для штамма дельта в настоящий момент не известен. Можно только очень грубо и приблизительно попробовать посчитать это значение:

 1) По статистике народных отчетов чатов V1V2. Среднее значение уровня антител IgG к S белку Diasorin на 42 день после Спутника V по народным отчетам V1V2 составляет 125 oe/ml (примерно 800-1000 AE/мл Abbott II). Из статьи в Lancet по 3 фазе КИ мы знаем, что это примерно соответствует титру вируснейтрализующих антител (ВНА) 1:40 и эффективности 91,4% от уханьского штамма. В случае штамма дельта можно ожидать, что для аналогичной эффективной защиты нужны значения титров ВНА в 2,6 раза выше – 1:100 (данные ин Гамалеи для вакцинированных Спутником V). Это соответствует примерно 150-160 oe/ml Diasorin или 1300 AE/мл для штамма дельта.  

  *-Перевод Diasorin в Abbott II сделан на основе графика парных значений участников чатов V1V2, - перевод Diasorin в ВНА на основе небольшого количества известных значений ВНА и Diasorin участников чатов V1V2, -перевод Abbott II в ВНА на основе данных производителя тест-системы (данные совпадают с V1V2). [64]

 2) По единицам ВОЗ. Среднее эталонное значение антител только что выздоровевших людей принято за 1000 BAU/ml = 7040 AE/ml по Abbott II и совершенно точно достаточно для защиты от уханьского штамма. Значения 766-832 BAU/ml = 5393-5857 AE/мл по Abbott II рассматриваются как высокие, значения 205-246 BAU/ml = 1443-1732 AE/мл Abbott II – средние, значения 45-53 BAU/ml = 317-373 АЕ/мл Abbott II – низкие. [65]

3) По единицам производителей тест-систем. Значения >80 oe/ml Diasorin (примерно 600 AE/мл Abbott II) рекомендуются для скрининга доноров плазмы. Значение 4160 AU/ml указано как защитное в 95% случаях на некоторых бланках Abbott II в EC.

 4) По литературным данным. Все сыворотки со значениями >150 BAU/ml = 1065 AE/мл Abbott II обладают вируснейтрализующей активностью по отношению к разным штаммам, включая ЮАР.  [66]

 5) Для определения защитного титра от штамма дельта в системе чатов V1V2 было запущено телеграм КИ, итоги которого будут подведены в августе. Предварительные данные – защитное значение от бессимптомного covid и с симптомами - 2700 AE/мл Abbott II.

Таким образом, значения >1000-4000 АЕ/мл Abbott II можно считать защищающими.

Если вы знаете IgG К RBD или S белку (DIASORIN, ABBOTT II), пожалуйста, примите участие в телеграм КИ.

Т-клеточный иммунитет можно проверить с помощью ТиграТеста на основе методики ELISPOT, разработанного компанией Генериум [67].

ELISPOT, Enzyme-Linked ImmunoSpot (ELISPOT), использует методику, схожую с ИФА и регистрирует связывание антител к цитокинам, которые выделяет Т лимфоциты после добавления антигенов. В случае ТиграТеста регистрируется выработка -гамма-интерферона после добавления антигенов S и N белков SARS-CoV-2. Т лимфоциты, ранее контактировавшие с N или S белками, активируются и выделяют интерферон, который связывается с антителами. Комплексы антитело-интерферон окрашиваются и на образце появляются специфические пятна (споты), которые дали название методике. Анализ можно сдать в ЭкзактэЛаб, K31, ДНКом. Для детекции уровня клеточного иммунитета необходимо проводить тесты в течении короткого (порядка 30-45 дней) интервала после вакцинации или перенесенной инфекции. Защитное значение Т клеточного иммунитета в настоящий момент не известно.

Заключение

Действительно, вокруг covid-2019 и вакцинации много противоречивой информации, но риски от вакцинации несопоставимы с рисками covid-2019. У каждого из нас есть выбор между иммунитетом после вакцины и иммунитетом после болезни с высокой летальностью с непредсказуемыми осложнениями. В следующих статьях я расскажу о мифах о вакцинации, побочных и нежелательных явлениях после разных вакцин.

ИСТОЧНИКИ