Спасибо за комментарий! Хочу подметить, что "орган-на-чипе", как я и писал выше, планируют использовать как альтернативу испытаниям вещества-кандидата на животных на этапе доклинических исследований с целью снижения рисков токсичности при испытании вещества-кандидата на людях на этапе клинических исследований, которые в любом случае будут проводится, так как тот факт, что мы относимся к одному вида, не говорит о том, что у нас одинаковая физиология, она зависит от множества факторов, генетической предрасположенности, перенесенных заболеваний и т.п. И чтобы это учесть, клинические исследований проводят в несколько этапов. В данной статье более подробно расписано про клинические испытания.
Компания Монсанто в области растениеводства занималась производством глифосата и устойчивых к нему генномодифицированных культурных растений, таких как, соя, кукуруза, хлопок. Про эксперименты с "подавляющими" культурами на просторах Интернета информации не встречал. Оставлю ссылку на сайт с жизненным циклом Монсанто.
Спасибо за комментарий! Да, четкой биохимической границы между всеми сорняками и всеми культурными растениями нет и, вероятно, не может быть априори. Как минимум, по той причине, что Вы обозначили (в одном случае сорняк , а в другом уже "полезное" растение). Дело в том, что не существует универсального селективного гербицида. По этой причине у Сингенты и функционирует упоминавшийся в публикации инструмент, когда мы подбираем гербицид "безопасный" для растения, но токсичный для окружающих его гербицидов (в противном случае, 1 селективный гербицид подходил бы для всех случаев). То есть селективные гербициды селективны лишь в определенной степени. Вероятно, есть наиболее часто встречающиеся сценарии. Таким образом, различия в мишенях или метаболизме, ищут, вероятно, именно у целевого растения и основных конкурирующих с ним сорняков. В то же время могу предположить, что некоторые общие отличия в биохимии у культурных и диких растений могли развиться в ходе длительной селекции первых, но трудно сказать насколько они генерализовались внутри группы культурных растений и насколько они уместны в контексте селективности.
Про опасность глифосат для человека -это интересный вопрос. Наткнулся на любопытную информацию на википедии (https://ru.wikipedia.org/wiki/Глифосат#История). Особо бросается в глаза "В ходе судебного расследования выяснилось, что «Монсанто» (корпорация, разработавшая глифосат), а также сотрудничающий с ней чиновник Агентства по охране окружающей среды США старались противодействовать исследованиям канцерогенности соединения". Bayer после того как выкупила компанию Monsanto в 2018 году, в 2020 году выплатила 10,9 млрд. долларов в пользу истцов для урегулирования претензий по глифосату.
В марте 2015 года Международное агентство по изучению рака Всемирной организации здравоохранения, основываясь на опубликованных данных эпидемиологических и экспериментальных исследований, обнародовало заключение, в котором содержится вывод о том, что глифосат является «возможным канцерогеном для человека» (категория опасности «2А»).
В ноябре 2015 года Европейское агентство по безопасности продуктов питания опубликовало доклад, в котором заключило, что «вещество вряд ли генотоксично или представляет канцерогенную опасность для человека». В докладе было отмечено, что, возможно, могут существовать содержащие глифосат канцерогенные препараты, однако исследования самого глифосата не показали канцерогенного эффекта[13].
В мае 2016 года в результате совместной встречи ФАО и ВОЗ был сделан вывод, что глифосат вряд ли является канцерогенным для человека при его приёме с пищей[14].
В марте 2017 года Комитет по оценке риска Европейского агентства по химическим реагентам[англ.] после анализа имеющейся научной информации пришёл к выводу, что глифосат является химическим веществом, способным вызвать серьёзные повреждения глаз, а также глифосат токсичен для гидробионтов, при этом имеющиеся научные свидетельства не позволяют признать глифосат канцерогеном, мутагеном или веществом, токсичным для репродуктивной системы. Глифосату присвоены краткие характеристики опасности H318 и H411[2].
В США были поданы иски от людей, которые считают, что заболели неходжкинской лимфомой в результате контакта с глифосатом. В ходе судебного расследования выяснилось, что «Монсанто» (корпорация, разработавшая глифосат), а также сотрудничающий с ней чиновник Агентства по охране окружающей среды США старались противодействовать исследованиям канцерогенности соединения[15]. Также обнародованные документы содержат сведения о возможном фальсифицированном исследовании, заказанном корпорацией[16].
В августе 2018 года калифорнийский суд обязал «Монсанто» выплатить 290 миллионов долларов садовнику, который утверждал, что гербициды, содержащие глифосат, вызвали у него рак. Суд присяжных признал достаточными доказательства связи образования неходжкинской лимфомы с глифосатом. «Монсанто» намерена обжаловать это решение[17].
В мае 2019 года, калифорнийский суд оштрафовал немецкий концерн «Байер» на 2 млрд долларов США. По судебному решению корпорация также должна будет выплатить 55 млн долларов супружеской паре из Калифорнии. По утверждению истцов, использование средства от сорняков «Roundup», производимого компанией «Монсанто» (входит в Байер), стало причиной возникновения у них рака крови. Ответчик оспаривает решение суда и подал апелляцию[18].
В июне 2020 года «Байер» согласился выплатить 10,9 млрд долларов США всем пострадавшим от производимого им глифосат-содержащего гербицида «Round up». Против компании было подано приблизительно 125 тысяч исков[19].
Спасибо за комментарий! Датасетов с параметрами фитотоксичности не так много, как хотелось бы. Мне вcтречались датасеты только с IC50 в разделе ‘supporting information’ одной из статей (Phytotoxicity of Four Photosystem II Herbicides to Tropical Seagrasses | PLOS ONE). Также по некоторым мишеням можно найти данные в Chembl. В целом, я считаю, что более приоритетным является параметр фитотоксичности относительно конкретного белка мишени (IC50), так как мишени у целевых для гербицида растений одинаковые, а анатомические и физиологические особенности у растений разные. И в свою очередь фенотипические параметры могут оказаться не точными, так как не совсем понятно, в виде каких признаков и в какой степени проявятся последствия ингибирования белка-мишени у какого-либо растения. Т.е. сравнение активностей гербицидов по фенотипическим параметрам будет менее точным, чем по IC50.
Опечатался, правильное название - Icafolin. Спасибо за вопрос. Дело в том, что Бразилия является одним из крупнейших производителем сельскохозяйственной продукции. В 2023 году занимало второе место по экспорту семян сои (https://www.investopedia.com/financial-edge/0712/top-agricultural-producing-countries.aspx#:~:text=Of the major cereal and,in exports as of 2023). А соя является одной из тех культур, для защиты которой от сорняков планируют применять Икафолин (https://www.echemi.com/cms/1939843.html). Я могу предположить, что это является основной причиной выхода Икафолина на бразильский рынок.
Если говорить конкретно про разработку лекарств, а речь идёт, в том числе, и про неё, то для большинства синтезированных потенциальных лекарств просто нет смысла измерять токсичность. Если прочитать статьи про разработку лекарств, можно заметить, что какие-то молекулы были недостаточно активны, какие-то – недостаточно селективны, какие-то вовсе не растворялись… Токсичность оптимизируется не в самом начале разработки молекулы. Конечно, знать токсичность важно, но кажется немного надуманным комментарий о том, что нам нужно вот сейчас охарактеризовать все-все соединения и что отсутствие этих данных настолько драматично. Нет, не все нужно описать – только перспективные, как делается сейчас.
Да, прежде всего стоит оговориться, что потенциальные лекарства - это лишь часть появляющихся соединений. Безусловно, проводить полноценное профилирование на ранних стадиях разработки видится нерациональным. Тут, к слову, также можно упомянуть и высокопроизводительные скрининги, в ходе которых могут использоватья десятки миллионов молекул.
Тем не менее, информацию о токсичности новых веществ тяжело назвать избыточной. Как минимум, химики-синтетики должны иметь представление о токсичности соединения, которое они получают. Но в таком случае, разумеется, единственный способ - это прогностическая модель. Но и после получения нового вещества также стоит ряд вопросов, связанных с его токсичностю, как его хранить, транспортировать и др.
Соглашусь, что животных используется много. Не соглашусь, что есть адекватные замены, да и в целом даже животная модель – это очень и очень условная вещь, которая не всегда сама по себе переносится на человека; безопасная на мышках молекула вполне может дать ужасные побочные эффекты на человеке. Сейчас используются и клеточные тесты (in vitro вместо in vivo), но как бы клетки в культуре – это ещё менее точная модель того, что происходит на самом деле в организме человека. Можно ли говорить, что альтернативные модели снижают риски добровольцев? Не уверена. Какой-то конкретной ссылки, которая бы подтверждала этот тезис, тоже не вижу.
По поводу адекватных замен. В целом, предиктивная токсикология развивается довольно активно. Известна крупная международная коллаборации CATMoS (35 научных групп), недавно стартовал челендж Tox24, существует национальная программа США Tox21. Последняя, кстати, как раз-таки активно рассматрваиет проблему трансляции данных с животных. Строго говоря, основный этап - это получение данных in vitro (но заявляется о построении моделей по этим данным). Используются "батареи" эссеев (HTS). Некоторые характеристики:
"Screened more than 10,000 chemicals – including industrial and consumer products, food additives, drugs, and chemical mixtures – in approximately 70 high- throughput tests covering over 125 important processes in the body, generating more than 120 million data points."
Можно ли заменить полностью исследования на животных? Непосредственно в данный момент - вряд ли. Однако, как минимум, существуют более простые задачи, решение которых позволяет сократить использование животных. Например, рациональный подбор стартовой дозы при определении острой токсичности (DOI: 10.1177/026119299902700609).
И в дополнение про то, что исследования на животных не совсем корректно экстраполировать на людей - спору нет. В общем-то и существует в частности 1-ая фаза КИ. Да даже пострегистрационные исследования. C 1953 по 2013 года с рынка были отозваны 462 препарата (DOI: 10.1186/s12916-016-0553-2 ).
Про цифровых химиков не слышала. А вот без медицинского точно не могут.
Возможно "цифровой химик", действительно, неустоявшееся сочетание, хотя есть магистратуры по Digital Chemistry. Например, в Imperial College и University of Southampton. Медицинский химик, кажется, больше ассоциируется с синтетической работой. В любом случае, хемоинформатик, вычислительный/цифровой химик в этом плане лучше передают акцент.
Очень любопытный рассказ про Insilico Medicine. Но как бы ни было, концептуальная мощь/производительность ИИ в сравнении с химиками все равно ясна. Это и возможности генерации огромного количества структур, и виртуальный скрининг и многое другое.
Спасибо за комментарий. ИК-спектрометрии уделен всего 1 абзац. Как и утверждается в статье, обработка спектров проводится хемометрическими инструментами [2, 3]. Если есть вопрос об отношении хемометрики к хемоинформатике, то сошлюсь на авторитетного Гастайгера "It is quite clear that chemometrics should be considered as a subfield of chemoinformatics." [3].
Спасибо за замечание. Действительно, не самая удачная формулировка. Что касается идеализма. В статье делается ряд оговорок, однако акцент, в самом деле, был на возможностях дисциплины.
Спасибо за комментарий! Хочу подметить, что "орган-на-чипе", как я и писал выше, планируют использовать как альтернативу испытаниям вещества-кандидата на животных на этапе доклинических исследований с целью снижения рисков токсичности при испытании вещества-кандидата на людях на этапе клинических исследований, которые в любом случае будут проводится, так как тот факт, что мы относимся к одному вида, не говорит о том, что у нас одинаковая физиология, она зависит от множества факторов, генетической предрасположенности, перенесенных заболеваний и т.п. И чтобы это учесть, клинические исследований проводят в несколько этапов. В данной статье более подробно расписано про клинические испытания.
Компания Монсанто в области растениеводства занималась производством глифосата и устойчивых к нему генномодифицированных культурных растений, таких как, соя, кукуруза, хлопок. Про эксперименты с "подавляющими" культурами на просторах Интернета информации не встречал. Оставлю ссылку на сайт с жизненным циклом Монсанто.
Спасибо за комментарий! Да, четкой биохимической границы между всеми сорняками и всеми культурными растениями нет и, вероятно, не может быть априори. Как минимум, по той причине, что Вы обозначили (в одном случае сорняк , а в другом уже "полезное" растение). Дело в том, что не существует универсального селективного гербицида. По этой причине у Сингенты и функционирует упоминавшийся в публикации инструмент, когда мы подбираем гербицид "безопасный" для растения, но токсичный для окружающих его гербицидов (в противном случае, 1 селективный гербицид подходил бы для всех случаев). То есть селективные гербициды селективны лишь в определенной степени. Вероятно, есть наиболее часто встречающиеся сценарии. Таким образом, различия в мишенях или метаболизме, ищут, вероятно, именно у целевого растения и основных конкурирующих с ним сорняков.
В то же время могу предположить, что некоторые общие отличия в биохимии у культурных и диких растений могли развиться в ходе длительной селекции первых, но трудно сказать насколько они генерализовались внутри группы культурных растений и насколько они уместны в контексте селективности.
Спасибо за комментарий!
Влияние новоизобретённого гербицида на человека оценивается косвенно, с помощью различных тестов на животных (напоминает доклинику в разработке лекарств). Эти эксперименты включают исследования острой, хронической токсичности, тесты на раздражение глаз, кожи. Более полный список по ссылке. (https://www.epa.gov/pesticide-science-and-assessing-pesticide-risks/toxicity-tests-human-health-assessments-pesticides)
Влияние пестицидов, в том числе и глифосата, на окружающий биотоп также оценивают на основании тестов на воду, почву, различных представителей царства животных (рыб, пчёл, дафний), полный список тестов (https://www.epa.gov/system/files/documents/2024-05/studies-cost-estimates-2024.pdf)и их стоимость (апрель 2024 года).
Про опасность глифосат для человека -это интересный вопрос. Наткнулся на любопытную информацию на википедии (https://ru.wikipedia.org/wiki/Глифосат#История). Особо бросается в глаза "В ходе судебного расследования выяснилось, что «Монсанто» (корпорация, разработавшая глифосат), а также сотрудничающий с ней чиновник Агентства по охране окружающей среды США старались противодействовать исследованиям канцерогенности соединения". Bayer после того как выкупила компанию Monsanto в 2018 году, в 2020 году выплатила 10,9 млрд. долларов в пользу истцов для урегулирования претензий по глифосату.
Спасибо за комментарий! Датасетов с параметрами фитотоксичности не так много, как хотелось бы. Мне вcтречались датасеты только с IC50 в разделе ‘supporting information’ одной из статей (Phytotoxicity of Four Photosystem II Herbicides to Tropical Seagrasses | PLOS ONE). Также по некоторым мишеням можно найти данные в Chembl. В целом, я считаю, что более приоритетным является параметр фитотоксичности относительно конкретного белка мишени (IC50), так как мишени у целевых для гербицида растений одинаковые, а анатомические и физиологические особенности у растений разные. И в свою очередь фенотипические параметры могут оказаться не точными, так как не совсем понятно, в виде каких признаков и в какой степени проявятся последствия ингибирования белка-мишени у какого-либо растения. Т.е. сравнение активностей гербицидов по фенотипическим параметрам будет менее точным, чем по IC50.
Опечатался, правильное название - Icafolin. Спасибо за вопрос. Дело в том, что Бразилия является одним из крупнейших производителем сельскохозяйственной продукции. В 2023 году занимало второе место по экспорту семян сои (https://www.investopedia.com/financial-edge/0712/top-agricultural-producing-countries.aspx#:~:text=Of the major cereal and,in exports as of 2023). А соя является одной из тех культур, для защиты которой от сорняков планируют применять Икафолин (https://www.echemi.com/cms/1939843.html). Я могу предположить, что это является основной причиной выхода Икафолина на бразильский рынок.
Да, прежде всего стоит оговориться, что потенциальные лекарства - это лишь часть появляющихся соединений. Безусловно, проводить полноценное профилирование на ранних стадиях разработки видится нерациональным. Тут, к слову, также можно упомянуть и высокопроизводительные скрининги, в ходе которых могут использоватья десятки миллионов молекул.
Тем не менее, информацию о токсичности новых веществ тяжело назвать избыточной. Как минимум, химики-синтетики должны иметь представление о токсичности соединения, которое они получают. Но в таком случае, разумеется, единственный способ - это прогностическая модель. Но и после получения нового вещества также стоит ряд вопросов, связанных с его токсичностю, как его хранить, транспортировать и др.
По поводу адекватных замен. В целом, предиктивная токсикология развивается довольно активно. Известна крупная международная коллаборации CATMoS (35 научных групп), недавно стартовал челендж Tox24, существует национальная программа США Tox21. Последняя, кстати, как раз-таки активно рассматрваиет проблему трансляции данных с животных. Строго говоря, основный этап - это получение данных in vitro (но заявляется о построении моделей по этим данным). Используются "батареи" эссеев (HTS). Некоторые характеристики:
"Screened more than 10,000 chemicals – including industrial and consumer products, food additives, drugs, and chemical mixtures – in approximately 70 high- throughput tests covering over 125 important processes in the body, generating more than 120 million data points."
Можно ли заменить полностью исследования на животных? Непосредственно в данный момент - вряд ли. Однако, как минимум, существуют более простые задачи, решение которых позволяет сократить использование животных. Например, рациональный подбор стартовой дозы при определении острой токсичности (DOI: 10.1177/026119299902700609).
И в дополнение про то, что исследования на животных не совсем корректно экстраполировать на людей - спору нет. В общем-то и существует в частности 1-ая фаза КИ. Да даже пострегистрационные исследования. C 1953 по 2013 года с рынка были отозваны 462 препарата (DOI: 10.1186/s12916-016-0553-2 ).
Например, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00787#
Возможно "цифровой химик", действительно, неустоявшееся сочетание, хотя есть магистратуры по Digital Chemistry. Например, в Imperial College и University of Southampton. Медицинский химик, кажется, больше ассоциируется с синтетической работой. В любом случае, хемоинформатик, вычислительный/цифровой химик в этом плане лучше передают акцент.
Очень любопытный рассказ про Insilico Medicine. Но как бы ни было, концептуальная мощь/производительность ИИ в сравнении с химиками все равно ясна. Это и возможности генерации огромного количества структур, и виртуальный скрининг и многое другое.
Спасибо за развернутый и интересный комментарий!
Спасибо за комментарий. ИК-спектрометрии уделен всего 1 абзац. Как и утверждается в статье, обработка спектров проводится хемометрическими инструментами [2, 3]. Если есть вопрос об отношении хемометрики к хемоинформатике, то сошлюсь на авторитетного Гастайгера "It is quite clear that chemometrics should be considered as a subfield of chemoinformatics." [3].
Спасибо за замечание. Действительно, не самая удачная формулировка. Что касается идеализма. В статье делается ряд оговорок, однако акцент, в самом деле, был на возможностях дисциплины.
Да, безусловно, есть множество интересных проблем, но они более специфичны. Это вводная статья, научно-популярного характера.
Да) Есть несколько программ. Например, в КФУ магистратура по хемоинформатике. В ИТМО программы бакалавривата, магистратуры по Инфохимии.