Недавно случайно разговорился в поликлинике с человеком, больным лейкозом, и меня это подтолкнуло к мысли написать немного об одних из первых, и до сих пор главных, химиотерапевтических препаратах лечения рака. А самое главное – как они были созданы.
Но сначала немного об ипритах. Иприт далеко не один, их несколько и о них о всех я расскажу.
Первый иприт, примененный сначала немцами, а потом Союзниками в Первую мировую — 2,2'-дихлордиэтилсульфид — имел формулу – S(C2H4Cl)2 или
Само применение ОВ не означает, что им просто «заливают» противника при помощи артобстрела, на самом-же деле, каждое ОВ имеет свою тактическую нишу, зачастую очень узкую. Тактическая ниша иприта – делать какую-то местность недоступной или хотя-бы малодоступной на относительно долгий период. Иприт крайне ядовит, даже небольшая его капля оставшаяся на одежде выведет из строя не только владельца одежды, но и любого, кто будет находиться с ним в одном помещении. При этом его дегазация весьма трудоемка – иприт растворяется и всасывается почти во все материалы – от кирпича до резины. В частности, этим обусловлена двухчасовая норма нахождения в одном противогазе на местности, зараженной ипритом. Однако, даже в идеальных условия продегазировать иприт не столь уж и просто – он довольно медленно взаимодействует с растворами хлорной извести, его дегазация требует перемешивания т.к. он является маслоподобным веществом. В качестве примера, привожу воспоминания некой Н.М.Годжелло из книги Л. Федорова (главный человек в России по проблемам химического оружия):
Конечно иприт применялся не в чистом виде, да и странно было бы ожидать надписи на снаряде «Иприт». По германской номенклатуре времен 1-й мировой иприт был главной составляющей химических снарядов «желтый крест» заправленных смесью из
При этом к смесям добавлялись какие-либо резко пахнущие отходы предприятий органического синтеза – с одной стороны, «незнакомое» ОВ существенно понижало боевой дух солдат противника, с другой – затрудняло анализ смеси.
Из-за свойств иприта эффективность его применения была очень высока – снарядами с ним обстреливали конечно-же не те позиции противника, которые предстояло занять своим войскам, а те, с которых противника нужно было прогнать. Либо заразить ипритом участок местности, чтобы противник не мог его пересечь. В тактическом смысле это исключительная возможность. Вспомним советские поливальные машины межвоенной эпохи которые конструировались на основе немецкого оборудования для заражения местности ОВ. Оборудование, как и определенная часть технологий по производству ОВ, были переданы СССР Веймарской республикой в конце 1920-х.
Иприт очень, очень ядовит. Хотя данные по его ЛД разнятся и могут показаться относительно невысокими, для ОВ главным является практический результат применения который зачастую кардинально расходится с показателем ЛД. Например, самым сильным ядом считается токсин ботулизма с ЛД50 по современным данным 1.3-2.1*10-9 г/кг. У VX ЛД50 лишь 70*10-6 г/кг т.е. разница, казалось бы, больше четырех порядков. На опытах-же, оказалось, что при заражении местности токсин ботулизма по эффективности уступает VX. Поэтому можно сделать выводы, что иприт пользовался званием «короля ядов» в 1920-х не без оснований. Для иприта главным свойством является яркое цитотоксическое действие – способность вызывать гибель клеток организма с которыми он соприкасается. Попадание иприта на кожу вызывает тяжелый некроз, в районе суставов – поражения, заканчивающиеся потерей суставом подвижности, в глаза – слепоту, прием иприта перорально – вообще говоря, смерть и т.д. Современный взгляд на механизм действия иприта сводится к тому, что он алкилирует ДНК, повреждая ее, в результате чего в клетке включается механизм самоуничтожения. Очень схематично реакция выглядит примерно так:
Как видно, молекула иприта изомеризуется в катион который является кислотой Льюиса, следовательно, нечего необычного в ее реакции с основанием Льюиса — аминогруппой в ДНК — нет.
В Википедии сказано, что иприт алкилирующий агент, что с химической точки зрения не вполне верно. Дело в том, что при обычных химических реакциях своего алкилирующего действия он почти не проявляет – c аммиаком реагирует только при нагревании в запаянной ампуле, с аминами – в присутствии слабого основания, с аминокислотами (являющимися основой белков) взаимодействует очень плохо. Более-менее активно идут реакции лишь с вторичными аминами. Так что можно сказать, что тут с ипритом «повезло» — он достаточно активен для повреждения ДНК, но не слишком активен, чтобы потерять возможность попасть в саму клетку, подвергнувшись гидролизу, плюс его удобные физические свойства (высококипящая жидкость). Из-за этого усилия химиков во многих странах в межвоенный период были посвящены вопросам синтеза иприта, поисков его более ядовитых аналогов и улучшению эксплуатационных свойств. Именно в смысле ядовитости ученых ждал неприятный сюрприз – были найдены многие вещества со схожими с ипритом цитотоксическими свойствами, но сам иприт оказался почти исключительным ядом. Реально принятыми на вооружения оказались лишь т.н. кислородный иприт и азотистый иприт.
Кислородный иприт с формулой
получали сразу в смеси с обычным ипритом действием концентрированной соляной кислоты на тиодигликоль при повышенной температуре (Великобритания). Нечем заметным в истории он не отличился.
Чего нельзя сказать про азотистый иприт, разработки которого активнее всего велись в США (хотя и в Германии под конец войны было обнаружено ок. 2 тыс. тонн азотистого иприта что по меркам ОВ – не очень много). Вспомним формулу иприта в начале. И вот совершенно похожий на него трис(2-хлорэтил)амин хотя и подробно исследованный лишь в середине 1930-х
Действие этого вещества оказалось очень похожим на действие иприта, более того, оно обладало даже определенными преимуществами перед ним. В частности, было гораздо более устойчивым к окислению, следовательно, дегазировать его было труднее чем иприт. Промышленный синтез осуществлялся путем хлорирования триэтаноламина
N(C2H4OH)3 + 3SOCl2 = N(C2H4Cl)3 + 3SO2 + 3HCl
Если кто-то заметил, то триэтаноламин входит в состав многих флюсов для пайки, например ЛТИ-120. На сколько мне известно, хотя триэтаноламин и входит в список прекурсоров для производства ОВ, купить его может каждый желающий. Как и тиодигликоль, кстати, главное сырье для получения обычного иприта. Говоря об триэтаноламине можно заметить, что по ядовитости он конечно очень-очень далек от азотистого иприта, однако, называть его абсолютно безвредным тоже нельзя и он требует осторожности в обращении.
Возвращаясь к азотистому иприту — исследования тогда показали, что наиболее существенным является наличие двух групп -CH2CH2Cl у одного атома азота, третья группа может быть и иной. Поэтому были приняты на вооружение еще два азотистых иприта бис(2-хлорэтил)этиламин
и бис(2-хлорэтил)метиламин
Параллельно работам по исследованию хлорэтаноламинов в качестве ОВ, в Йельском университете (США) велись исследования по их-же медицинскому применению. В те времена радиотерапия тоже только-только зарождалась, понятно, что нетрудно провести параллель между действием ионизирующего излучения на организм и действием иприта т.к. в обоих случаях симптомы чем-то схожи. Это, вероятно, натолкнуло А. Гилмана и Л. Гудмана на мысль попробовать лечить рак при помощи иприта. Первыми препаратами которые они в начале 1940-х применили были именно три азотистых иприта, вероятно первым препаратом был бис(2-хлорэтил)метиламин под названиями хлорметин, мехлоретамин, позже в СССР эмбихин. Хотя это вещество до сих пор еще находит применение в медицине не стоит ожидать что тогда произошло чудо – первоначально опухоли уходили, но затем возвращались вновь, причем с потерей чувствительности к хлорметину.
Впрочем, этот препарат все равно позже нашел свою нишу в области лечения лейкоза. Даже не вполне положительный результат был прорывом на тот момент, несколько запоздавшая публикация вызывала волну исследований в области химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, особенно производных азотистого иприта. В итоге было синтезировано громадное количество препаратов с все той-же группировкой –N(C2H4Cl)2 или =N(C2H4Cl) которые обладали более существенным действием на опухоль и немного менее разрушительным действием на организм. Тем не менее, опасные свойства азотистого иприта препараты сохраняли.
Занятно, что все иприты являются канцерогенами – за счет повреждения ДНК здоровых клеток они действительно способны провоцировать рак. Иприты входят в 1-ю группу канцерогенов от МАИР т.е. группу веществ, чье канцерогенное действие на человека доказано. В том-же списке находится и тамоксифен – широко применяемое средство против рака молочной железы. Как-же так получается, что препараты которыми лечат рак сами по себе его и вызывают? Это лишь кажущийся парадокс, все абсолютно логично – если вещество вызывает смерть обычных клеток, то оно наверняка будет вызывать и смерть раковых клеток, тем более они более «нежные».
Однажды мне случайно попалось англоязычное видео в формате вопросов и ответов о раке (или просто опухолях), которое, вероятно, и не запомнилось бы мне, не будь там вопроса вроде «Почему бы не принимать лекарства от рака по аналогии с витаминами, чтобы его избежать?» ЛОЛ. Теперь читателю понятно, что использование таких препаратов на здоровом человеке как минимум ухудшит его здоровье, может вызывать рак, а передозировка попросту убьет, как убивает иприт.
Ну и ради интереса привожу формулы химиотерапевтических противоопухолевых препаратов в которых читатель с легкостью найдет основу азотистого иприта:
Урамустин, хлорэтиламиноурацил, урацил мустард, допан
Мелфалан «Алкеран», «Сарколизин»
Хлорамбуцил
Бендамустин
Манномустин, Дегранол
Преднимустин
Эстрамустин
Новэмбихин
Пафенцил
Лофенал
Циклофосфамид
Ифосфамид
Мафосфамид
Трофосфамид, Иксотен
Перфосфамид, Пергамид
Гидроксициклофосфамид
Алдофосфамид
Глюфосфамид
И т.д.
Подводя итог сказанному можно задать вопрос, сколько людей погибло в результате применения иприта (на месте, от последствий, в процессе производства иприта, в процессе его утилизации и т.п.) и сколько получили дополнительные годы, иногда и десятилетия, в результате применения химиотерапевтических препаратов на основе иприта? Лично я уверен, что число вторых уже давным давно превысило число первых, так что в данном случае работает пословица «нет худа без добра». Скажем, не будь применения кожнонарывных ОВ во времена Первой мировой, использование противоопухолевых препаратов отодвинулось бы на несколько десятилетий вперед, может, еще на больший срок. Также произошло и с химией мышьяка — поиски новых ОВ на основе мышьяка дали мощный толчок химиотерапевтическим препаратам сифилиса (впрочем, химия мышьякорганических соединений развивалась еще в довоенный период).
Но сначала немного об ипритах. Иприт далеко не один, их несколько и о них о всех я расскажу.
Первый иприт, примененный сначала немцами, а потом Союзниками в Первую мировую — 2,2'-дихлордиэтилсульфид — имел формулу – S(C2H4Cl)2 или
Само применение ОВ не означает, что им просто «заливают» противника при помощи артобстрела, на самом-же деле, каждое ОВ имеет свою тактическую нишу, зачастую очень узкую. Тактическая ниша иприта – делать какую-то местность недоступной или хотя-бы малодоступной на относительно долгий период. Иприт крайне ядовит, даже небольшая его капля оставшаяся на одежде выведет из строя не только владельца одежды, но и любого, кто будет находиться с ним в одном помещении. При этом его дегазация весьма трудоемка – иприт растворяется и всасывается почти во все материалы – от кирпича до резины. В частности, этим обусловлена двухчасовая норма нахождения в одном противогазе на местности, зараженной ипритом. Однако, даже в идеальных условия продегазировать иприт не столь уж и просто – он довольно медленно взаимодействует с растворами хлорной извести, его дегазация требует перемешивания т.к. он является маслоподобным веществом. В качестве примера, привожу воспоминания некой Н.М.Годжелло из книги Л. Федорова (главный человек в России по проблемам химического оружия):
«Мой папа, артиллерист по образованию, служил после революции начальником артсклада в Одессе, а в 1923 году был откомандирован в Москву, где получил назначение на службу на химический полигон в Кузьминки. Вскоре папа получил ипритное поражение: при вскрытии снаряда капля попала на сапог, он не заметил, да и не знал, наверное, что это такое. Три месяца он просидел на веранде (было лето) с вытянутой ногой, на подъеме которой была страшная язва. Я слышала обрывки разговоров с сослуживцами, которые навещали его и обсуждали коварные свойства иприта. Позднее папа рассказал мне, что в задачу его и его коллег входило разобраться с трофейными снарядами — их конструкцией и чем они начинены. Параллельно со службой на химполигоне папа учился на химическом факультете МВТУ (в те годы там был химфак).»
Конечно иприт применялся не в чистом виде, да и странно было бы ожидать надписи на снаряде «Иприт». По германской номенклатуре времен 1-й мировой иприт был главной составляющей химических снарядов «желтый крест» заправленных смесью из
При этом к смесям добавлялись какие-либо резко пахнущие отходы предприятий органического синтеза – с одной стороны, «незнакомое» ОВ существенно понижало боевой дух солдат противника, с другой – затрудняло анализ смеси.
Из-за свойств иприта эффективность его применения была очень высока – снарядами с ним обстреливали конечно-же не те позиции противника, которые предстояло занять своим войскам, а те, с которых противника нужно было прогнать. Либо заразить ипритом участок местности, чтобы противник не мог его пересечь. В тактическом смысле это исключительная возможность. Вспомним советские поливальные машины межвоенной эпохи которые конструировались на основе немецкого оборудования для заражения местности ОВ. Оборудование, как и определенная часть технологий по производству ОВ, были переданы СССР Веймарской республикой в конце 1920-х.
Иприт очень, очень ядовит. Хотя данные по его ЛД разнятся и могут показаться относительно невысокими, для ОВ главным является практический результат применения который зачастую кардинально расходится с показателем ЛД. Например, самым сильным ядом считается токсин ботулизма с ЛД50 по современным данным 1.3-2.1*10-9 г/кг. У VX ЛД50 лишь 70*10-6 г/кг т.е. разница, казалось бы, больше четырех порядков. На опытах-же, оказалось, что при заражении местности токсин ботулизма по эффективности уступает VX. Поэтому можно сделать выводы, что иприт пользовался званием «короля ядов» в 1920-х не без оснований. Для иприта главным свойством является яркое цитотоксическое действие – способность вызывать гибель клеток организма с которыми он соприкасается. Попадание иприта на кожу вызывает тяжелый некроз, в районе суставов – поражения, заканчивающиеся потерей суставом подвижности, в глаза – слепоту, прием иприта перорально – вообще говоря, смерть и т.д. Современный взгляд на механизм действия иприта сводится к тому, что он алкилирует ДНК, повреждая ее, в результате чего в клетке включается механизм самоуничтожения. Очень схематично реакция выглядит примерно так:
Как видно, молекула иприта изомеризуется в катион который является кислотой Льюиса, следовательно, нечего необычного в ее реакции с основанием Льюиса — аминогруппой в ДНК — нет.
В Википедии сказано, что иприт алкилирующий агент, что с химической точки зрения не вполне верно. Дело в том, что при обычных химических реакциях своего алкилирующего действия он почти не проявляет – c аммиаком реагирует только при нагревании в запаянной ампуле, с аминами – в присутствии слабого основания, с аминокислотами (являющимися основой белков) взаимодействует очень плохо. Более-менее активно идут реакции лишь с вторичными аминами. Так что можно сказать, что тут с ипритом «повезло» — он достаточно активен для повреждения ДНК, но не слишком активен, чтобы потерять возможность попасть в саму клетку, подвергнувшись гидролизу, плюс его удобные физические свойства (высококипящая жидкость). Из-за этого усилия химиков во многих странах в межвоенный период были посвящены вопросам синтеза иприта, поисков его более ядовитых аналогов и улучшению эксплуатационных свойств. Именно в смысле ядовитости ученых ждал неприятный сюрприз – были найдены многие вещества со схожими с ипритом цитотоксическими свойствами, но сам иприт оказался почти исключительным ядом. Реально принятыми на вооружения оказались лишь т.н. кислородный иприт и азотистый иприт.
Кислородный иприт с формулой
получали сразу в смеси с обычным ипритом действием концентрированной соляной кислоты на тиодигликоль при повышенной температуре (Великобритания). Нечем заметным в истории он не отличился.
Чего нельзя сказать про азотистый иприт, разработки которого активнее всего велись в США (хотя и в Германии под конец войны было обнаружено ок. 2 тыс. тонн азотистого иприта что по меркам ОВ – не очень много). Вспомним формулу иприта в начале. И вот совершенно похожий на него трис(2-хлорэтил)амин хотя и подробно исследованный лишь в середине 1930-х
Действие этого вещества оказалось очень похожим на действие иприта, более того, оно обладало даже определенными преимуществами перед ним. В частности, было гораздо более устойчивым к окислению, следовательно, дегазировать его было труднее чем иприт. Промышленный синтез осуществлялся путем хлорирования триэтаноламина
N(C2H4OH)3 + 3SOCl2 = N(C2H4Cl)3 + 3SO2 + 3HCl
Если кто-то заметил, то триэтаноламин входит в состав многих флюсов для пайки, например ЛТИ-120. На сколько мне известно, хотя триэтаноламин и входит в список прекурсоров для производства ОВ, купить его может каждый желающий. Как и тиодигликоль, кстати, главное сырье для получения обычного иприта. Говоря об триэтаноламине можно заметить, что по ядовитости он конечно очень-очень далек от азотистого иприта, однако, называть его абсолютно безвредным тоже нельзя и он требует осторожности в обращении.
Возвращаясь к азотистому иприту — исследования тогда показали, что наиболее существенным является наличие двух групп -CH2CH2Cl у одного атома азота, третья группа может быть и иной. Поэтому были приняты на вооружение еще два азотистых иприта бис(2-хлорэтил)этиламин
и бис(2-хлорэтил)метиламин
Параллельно работам по исследованию хлорэтаноламинов в качестве ОВ, в Йельском университете (США) велись исследования по их-же медицинскому применению. В те времена радиотерапия тоже только-только зарождалась, понятно, что нетрудно провести параллель между действием ионизирующего излучения на организм и действием иприта т.к. в обоих случаях симптомы чем-то схожи. Это, вероятно, натолкнуло А. Гилмана и Л. Гудмана на мысль попробовать лечить рак при помощи иприта. Первыми препаратами которые они в начале 1940-х применили были именно три азотистых иприта, вероятно первым препаратом был бис(2-хлорэтил)метиламин под названиями хлорметин, мехлоретамин, позже в СССР эмбихин. Хотя это вещество до сих пор еще находит применение в медицине не стоит ожидать что тогда произошло чудо – первоначально опухоли уходили, но затем возвращались вновь, причем с потерей чувствительности к хлорметину.
Впрочем, этот препарат все равно позже нашел свою нишу в области лечения лейкоза. Даже не вполне положительный результат был прорывом на тот момент, несколько запоздавшая публикация вызывала волну исследований в области химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, особенно производных азотистого иприта. В итоге было синтезировано громадное количество препаратов с все той-же группировкой –N(C2H4Cl)2 или =N(C2H4Cl) которые обладали более существенным действием на опухоль и немного менее разрушительным действием на организм. Тем не менее, опасные свойства азотистого иприта препараты сохраняли.
Занятно, что все иприты являются канцерогенами – за счет повреждения ДНК здоровых клеток они действительно способны провоцировать рак. Иприты входят в 1-ю группу канцерогенов от МАИР т.е. группу веществ, чье канцерогенное действие на человека доказано. В том-же списке находится и тамоксифен – широко применяемое средство против рака молочной железы. Как-же так получается, что препараты которыми лечат рак сами по себе его и вызывают? Это лишь кажущийся парадокс, все абсолютно логично – если вещество вызывает смерть обычных клеток, то оно наверняка будет вызывать и смерть раковых клеток, тем более они более «нежные».
Однажды мне случайно попалось англоязычное видео в формате вопросов и ответов о раке (или просто опухолях), которое, вероятно, и не запомнилось бы мне, не будь там вопроса вроде «Почему бы не принимать лекарства от рака по аналогии с витаминами, чтобы его избежать?» ЛОЛ. Теперь читателю понятно, что использование таких препаратов на здоровом человеке как минимум ухудшит его здоровье, может вызывать рак, а передозировка попросту убьет, как убивает иприт.
Ну и ради интереса привожу формулы химиотерапевтических противоопухолевых препаратов в которых читатель с легкостью найдет основу азотистого иприта:
Урамустин, хлорэтиламиноурацил, урацил мустард, допан
Мелфалан «Алкеран», «Сарколизин»
Хлорамбуцил
Бендамустин
Манномустин, Дегранол
Преднимустин
Эстрамустин
Новэмбихин
Пафенцил
Лофенал
Циклофосфамид
Ифосфамид
Мафосфамид
Трофосфамид, Иксотен
Перфосфамид, Пергамид
Гидроксициклофосфамид
Алдофосфамид
Глюфосфамид
И т.д.
Подводя итог сказанному можно задать вопрос, сколько людей погибло в результате применения иприта (на месте, от последствий, в процессе производства иприта, в процессе его утилизации и т.п.) и сколько получили дополнительные годы, иногда и десятилетия, в результате применения химиотерапевтических препаратов на основе иприта? Лично я уверен, что число вторых уже давным давно превысило число первых, так что в данном случае работает пословица «нет худа без добра». Скажем, не будь применения кожнонарывных ОВ во времена Первой мировой, использование противоопухолевых препаратов отодвинулось бы на несколько десятилетий вперед, может, еще на больший срок. Также произошло и с химией мышьяка — поиски новых ОВ на основе мышьяка дали мощный толчок химиотерапевтическим препаратам сифилиса (впрочем, химия мышьякорганических соединений развивалась еще в довоенный период).
