Нужна ли вакцинация переболевшим?

Сколько длится иммунитет после болезни и вакцинации?

Есть понятие напряженного иммунитета и ненапряженного (долговременного) иммунитета. В первые месяцы после болезни (и вакцинации) наблюдается напряженный иммунитет, который защищает от повторного заболевания: в крови 3-7 месяцев определяются высокие титры антител, 1-2 месяца циркулируют цитотоксические Т лимфоциты. Постепенно антитела исчезают, и Т-лимфоциты мигрируют в лимфоузлы, однако в организме остаются В- и Т-клетки памяти, долгоживущие плазматические клетки, которые при повторной встрече с антигеном быстро развертывают иммунный ответ. Активация иммунных клеток памяти в организме и синтез антител занимает примерно 3-10 суток. Это долговременный иммунитет, который плохо защищает от заражения, но снижает тяжесть течения болезни.

Помните, А. Гинцбург говорил о том, что Спутник будет защищать 2 года? Он имел в виду именно долговременный иммунитет, который защищает от тяжелого течения. Вероятно, такая оценка была дана на основе данных по аденовирусным вакцинам от MERS и Эбола. Известно, что долговременный иммунитет после COVID-19 сохраняется около года. Высокая эффективность Pfizer против уханьского штамма (на уровне 91,3%) сохраняется как минимум 6 месяцев после вакцинации.

Итак, напряженный иммунитет к CОVID-19 длится 3-7 месяцев, а долговременный иммунитет - минимум 1-2 года. Однако, если Вы переболели, то Вы получите QR-код только на 6 месяцев. Многие эксперты рекомендуют вакцинацию даже через 2-3 месяца после болезни. Почему? Давайте разбираться.

COVID-19 болеют повторно

 1) У переболевших не всегда формируется прочный иммунитет к COVID-19. Особенно это относится к тем, кто перенес заболевание в легкой форме, но и у получавших иммуносупрессивную терапию от цитокинового шторма (глюкокортикоиды, ингибиторы интерлейкинов) иммунный ответ может быть снижен. Как часто люди болеют повторно, пока точно не известно. Разные исследования дают разные цифры:

Исследование 4 млн случаев с ПЦР+ в первую и вторую волну в Дании показало, что защита от повторного заражения была у 80,5% в группе до 65 лет и только 47,1% в группе старше 65 лет. Таким образом, пожилые люди находятся в особой группе риска повторного заражения.

Анализ повторных заражений в 87 домах престарелых Великобритании показал, что перенесенная болезнь снижает риск повторного заражения на 60-85%. https://www.thelancet.com/journals/lanhl/article/PIIS2666-7568(21)00093-3/fulltext

Эффективность защиты от повторной инфекции у медиков (около 30 тыс. человек) в Великобритании составила 82 - 84% (ссылка 1, ссылка 2).

Хотя есть и более оптимистичные оценки защиты в 90-95% (ещё).

Однако, все приведенные выше исследования получены для уханьского и британского вариантов SARS-CoV-2. Со штаммом дельта все гораздо хуже, но мы пока не знаем, насколько. В докладе Министерства здравоохранения UK приводятся данные о том, что риск реинфекций для штамма дельта на 46% выше, чем для штамма альфа.

Конечно, защита также падает со временем.

Для защиты от штамма дельта нужно много антител

К сожалению, в мире получил распространение новый штамм дельта из Индии. Благодаря нескольким мутациям в спайк-белке этот вариант в 2,5-6 раз хуже нейтрализуется антителами (как у переболевших, так и у вакцинированных).

Ccылки:

• Neutralizing Activity of Sera from Sputnik V-Vaccinated People against Variants of Concern (VOC: B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.617.2, B.1.617.3) and Moscow Endemic SARS-CoV-2 Variants

• BNT162b2-elicited neutralization of B.1.617 and other SARS-CoV-2 variants

• Neutralising antibody activity against SARS-CoV-2 VOCs B.1.617.2 and B.1.351 by BNT162b2 vaccination

• Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B.1.617 by vaccine and convalescent serum

• Reduced neutralisation of the Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 variant of concern following vaccination

Штамм дельта размножается в организме быстрее, чем уханьский вариант. Он прочнее связывается с рецепторами, быстрее сливается с поверхностью клеток (более эффективное расщепление фуринового сайта), поэтому он стал более заразным и эффективно заражает клетки с меньшим количеством рецепторов.

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.453598v1 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.448820v2 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.12.456173v3

В результате зараженные люди выделяют в 10-1000 раз больше вирусных частиц штамма дельта, если сравнивать со старыми штаммами. При этом выделение вируса происходит и в инкубационном периоде, когда у человека нет еще никаких симптомов.

Но и это еще не все. Вирусные частицы штамма дельта очень эффективно образуют синцитии, заставляя зараженные клетки сливаться со здоровыми. Способность к образованию синцитиев представляет собой альтернативный способ размножения вируса без разрушения клеток и выхода вирионов в межклеточное пространство. "Прятки" под поверхностью клеточной мембраны позволяют избежать вирусу нейтрализации антителами.

Ссылки:

• Syncytia formation during SARS-CoV-2 lung infection: a disastrous unity to eliminate lymphocytes | Cell Death & Differentiation

• SARS-CoV-2 spike P681R mutation, a hallmark of the Delta variant, enhances viral fusogenicity and pathogenicity

• SARS-CoV-2 Delta variant excels at membrane fusion, but not immune evasion

• Membrane fusion and immune evasion by the spike protein of SARS-CoV-2 Delta variant

Из-за стремительного заражения клеток и способности "прятаться" от иммунитета, иммунные клетки памяти не всегда успевают размножиться и синтезировать достаточное количество антител до того, как вирус распространится по организму, заразит пневмоциты легких. Вирус штамма дельта оказался быстрее нашего долговременного иммунитета, поэтому самый эффективный способ защиты - нейтрализовать вирусные частицы в момент заражения высоким уровнем антител. Иными словами, от штамма дельта нас защищает напряженный иммунитет. Подробнее о защитном титре антител я напишу в следующих статьях. Кратко можно прочитать тут.

Второй раз можно заболеть тяжелее

Конечно, в группе риска тяжелого течения находятся преимущественно пожилые люди и люди с хроническими заболеваниями, но и молодые здоровые люди могут заболеть тяжело. Во-первых, штаммом дельта стали тяжелее болеть молодые люди и даже дети. Считалось, что молодые и дети болеют легко, потому что на поверхности их клеток меньше молекул (рецепторов), которые SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку.

Однако, штамму дельта для эффективного заражения достаточно небольшого количества рецепторов (см. выше). Действительно, процент госпитализаций среди молодых людей, заразившихся новым штаммом, удвоился.

Примеры тяжелой болезни и смерти у молодых людей нам всем известны: певица Максим (38 лет, ее спасли врачи 52 ГКБ) и ее режиссер Вадим Шатров, актёр Артём Анчуков (39 лет), актриса Лорина Камбурова (30 лет), телеведущая Кристина Осмоловская (41 год), музыкант Максим Галстьян (40 лет), хоккеист Владислав Егин (33 года), физик Данила Тлисов (36 лет), журналистка Анастасия Петрова (36 лет), певец Павел Локшин (32 года). Большинство перечисленных трагедий произошло именно в третью волну, вызванную штаммом дельта.

Многие люди, которые уже легко перенесли COVID-19, считают, что у них крепкий иммунитет, второй раз они не заболеют или будут болеть легко. Однако, если Вы болели легко в первый раз, это совсем не значит, что во второй раз Вы снова будете болеть легко. Не все зависит от Вашего организма, многое зависит от способа заражения и полученной инфекционной дозы. Эксперименты с животными показали, что при заражении через поверхности (фомиты) заболевание, как правило, протекает легко, без пневмонии, а при заражении аэрозолем микрокапли непосредственно попадают в легкие, и чаще развивается пневмония. Важна и инфекционная доза. Небольшой процент людей (суперспредеров) особенно опасен и отвечает за большую часть заражений, причем выделение вируса происходит в инкубационном периоде еще тогда, когда человек здоров.

Никто не сможет гарантировать, что Вы не встретите такого "здорового" суперспредера или не зайдете после него в лифт (аэрозоль висит в воздухе до 3 часов).

После вакцинации иммунитет будет крепче

Есть мнение, что вакцинация аденовирусными и мРНК вакцинами, включая Спутник V, обеспечивает более стойкий иммунитет, чем перенесенное заболевание. Титры нейтрализующих антител IgG к S белку после Спутника V выше, чем у переболевших COVID-19 по данным клинических исследований.

По народным отчетам проекта V1V2 среднее значение IgG к S белку Diasorin после вакцинации Спутником V – 125 oe/ml, а у переболевших - 76,8 eo/ml. Аналогичные данные были получены и учеными из Новосибирска.

мРНК и аденовирусные вакцины стимулируют также Т-клеточный иммунитет и даже неспецифический врожденный иммунитет (выработку интерферонов).

Ссылки:

• Systems vaccinology of the BNT162b2 mRNA vaccine in humans

• Innate Immune Response to Adenoviral Vectors Is Mediated by both Toll-Like Receptor-Dependent and -Independent Pathways | Journal of Virology

• The BNT162b2 mRNA vaccine against SARS-CoV-2 reprograms both adaptive and innate immune responses

Напротив, перенесенная коронавирусная инфекция иммунитет подавляет. Например, нарушение функций дендритных клеток после перенесенного COVID-19 сохраняется до 7 месяцев.

При тяжелой инфекции вирус практически "разрушает" герминативные центры лимфоузлов, при легкой нарушает работу В-лимфоцитов https://www.nature.com/articles/s41392-021-00749-3

Не лучшим образом на работе иммунной системы сказывается и лечение COVID-19 иммуносупрессорами (глюкокортикоидами, ингибиторами янус-киназ, интерлейкинов и их рецепторов).

Однако, мукозальный иммунитет на слизистых после вакцинации (секреторные IgA), конечно, слабее, чем после болезни. Нужно ждать назальной формы Спутника. Тем не менее, для защиты Ваших легких нужны именно антитела IgG.

Эпидемия не закончится завтра

В популяции штамм дельта распространяется как минимум в 1,5 раза быстрее старых штаммов, и репродуктивное число R0 возросло до = 6-8 (R0 показывает, сколько человек в среднем заражает один больной). Это значит, что для того, чтобы полностью остановить эпидемию, нужно, чтобы среди 6-8 человек 5-7 человек были невосприимчивы в вирусу. Чтобы достичь таких показателей, нужно, чтобы было вакцинировано или переболело 80-90% населения. Для сравнения, у гриппа R0=1,5. К сожалению, популярное сравнение COVID-19 с испанкой, которая исчезла, не работает (читать здесь и здесь).

Да, мы можем достичь уровня коллективного иммунитета 90% без вакцинации, но какой ценой? Летальность COVID-19 оценивается в 2%.

Но даже если все люди вакцинируются/переболеют, постоянный резервуар вируса останется в природе. SARS-CoV-2 может заражать и животных. Все уже слышали об уничтожении норок в Дании. Недавно ученые обнаружили, что в США около 30% оленей заражены SARS-CoV-2.

COVID-19 болеют даже кошки.

Вакцинация и лонгковид

До 25% людей, перенесших COVID-19 (в том числе в легкой форме), испытывает длительные симптомы так называемого длинного ковида: слабость, субфебрильная температура, аритмия, снижение памяти, потеря и искажение обоняния, иногда снижение слуха и зрения. Механизмы лонгковида до конца не изучены, существуют разные гипотезы, эффективное лечение не разработано.

Многие люди с лонгковидом не хотели бы заболеть повторно, но опасаются вакцинироваться из-за усиления симптомов лонгковида. Однако, вакцинация при лонгковиде не противопоказана. Более того, как показали исследования, во многих случаях вакцинация приводит даже к улучшению состояния пациентов. Опрос 900 людей с лонгковид показал, что у 57,9% наступило улучшение после вакцинации, у 17.9% наблюдалось ухудшение или состояние не изменилось.

 Небольшие улучшения были зафиксированы и в другом исследовании вакцинации 44 человек с лонгковид (Pfizer и AstraZeneca).

Итак, Вам вряд ли удастся избежать повторной встречи с вирусом, и лучше встретить его с антителами в крови, чтобы не заболеть повторно. Чем же вакцинироваться?

Переболевшим официально COVID-19 в России можно не вакцинироваться 6 месяцев. Однако, вакцинироваться можно после болезни и раньше, не дожидаясь 6 месяцев, запрета нет. По мнению Минздрава РФ, ВОЗ и CDC вакцинация может проводиться при любом уровне антител. У CDC нет ограничений по срокам, но советуют сделать интервал 90 дней в случае терапии моноклональными антителами или донорской плазмой. В Великобритании можно вакцинироваться через 28 дней после болезни. ВОЗ просто рекомендует прививаться, не устанавливая сроков.

Ссылки:

• Представитель ВОЗ заявила, что вакцинироваться от COVID-19 можно при любом уровне антител

• Оперштаб разъяснил условия вакцинации при наличии антител

• Frequently Asked Questions about COVID-19 Vaccination

• Vaccine information - COVID-19 Staff FAQs

• Episode #25 - : Vaccines explained

Важно отметить, что переболевшим COVID-19 может быть достаточно даже одного компонента вакцины. У переболевших COVID-19 и вакцинированных только одной дозой значения антител даже выше, чем у неболевших и вакцинированных двумя дозами. Это справедливо для всех мРНК и аденовирусных вакцин, в том числе есть и свежая публикация по Спутнику V.

Ссылки:

• SARS-CoV-2 vaccines for all but a single dose for COVID-19 survivors

• Sputnik V vaccine elicits seroconversion and neutralizing capacity to SARS-CoV-2 after a single dose

• Antibody response to first BNT162b2 dose in previously SARS-CoV-2-infected individuals

•  Quantitative SARS-CoV-2 anti-spike responses to Pfizer–BioNTech and Oxford–AstraZeneca vaccines by previous infection status

Данные народных отчетов проекта V1V2 также подтверждают, что у переболевших COVID-2019 формируются очень высокие уровни антител после введения I компонента.

Почему иммунитет у переболевших и вакцинированных одной дозой (а также вакцинированных двумя дозами) эффективнее, чем у просто переболевших? Потому что прочный иммунный ответ формируется благодаря двукратной встрече с антигеном – так называемый вторичный иммунный ответ, более мощный и продолжительный. При повторной встрече с антигеном уже сформированы плазматические клетки/В-клетки памяти, есть Т-хелперы, усиливающие иммунный ответ. Антитела образуются быстрее, в больших количествах, их аффинность выше, синтез антител длится дольше. При вакцинации это достигается двукратным введением препарата, у переболевшего болезнь служит альтернативой первому введению препарата.

• Distinct antibody and memory B cell responses in SARS-CoV-2 naïve and recovered individuals after mRNA vaccination

• Динамика антителообразования. Скорость образования антител ( АТ ). Первичный иммунный ответ. Вторичный иммунный ответ.

Во многих странах (Франции, Германии, Италии) переболевшим предлагают одну дозу вакцины мРНК. В России лучшим вариантом для вакцинации переболевших является Спутник Лайт - это первый компонент Спутника V. Если в пункте вакцинации нет Спутника Лайт, можно вакцинироваться и полным Спутником V (в этом случае вторую дозу можно сделать и через 2-3 месяца, но уточните этот момент у врача). Пожилым людям в любом случае лучше сделать полный Спутник V, так как у пожилых иммунный ответ часто снижен. мРНК вакцины Pfizer и Moderna в России для вакцинации пока не предлагаются, но если у Вас есть возможность вакцинироваться в Европе, то Вы, конечно, можете ей воспользоваться.

К сожалению, результаты эпидемологической эффективности вакцин КовиВак и ЭпиВакКорона (по данным 3 фазы клинических исследований) пока не опубликованы, поэтому рекомендовать эти вакцины пока сложно. По данным проекта V1V2 вакцинация ЭпиВакКороной переболевшим антитела не прибавляет, если их не было, то они не появляются. Важно отметить, что многие эксперты выразили сомнения в эффективности ЭпиВакКорона. После вакцины КовиВак у переболевших антитела растут, хотя гораздо скромнее, если сравнивать со Спутником. Однако, это "рабочая" вакцина. В отличие от Спутника Лайт, нужно будет получить две дозы.

Если антител много

Если Вы болели официально с ПЦР+, то вакцинацию Вам предложат только через 6 месяцев. В методических рекомендациях по вакцинации от COVID-19 сказано: п. 2.19. "...с учетом рекомендаций Всемирной организации здравоохранения до достижения уровня коллективного иммунитета населения, проводить вакцинацию против новой коронавирусной инфекции COVID-19 по эпидемическим показаниям после 6 месяцев после перенесенного заболевания (в том числе у ранее вакцинированных лиц)". Если Вы болели без ПЦР+ и у Вас есть антитела, то Вы не являетесь официально переболевшим и Вам можно вакцинироваться, не дожидаясь 6 месяцев (оптимально через 2-3 месяца), но лучше всего принять решение после сдачи анализа на антитела.

По результатам телеграм-КИ "дельта" проекта V1V2 и по словам А. Гинцбурга для надежной защиты от штамма дельта нужно более 300 BAU/ml по тесту IgG Abbott/II к RBD домену спайк-белка. Для принятия решения о вакцинации Вы можете сдать этот анализ и понять, много у Вас антител или мало. Если антител значительно больше, то можно подождать c вакцинацией, если значительно меньше - вакцинироваться.

• Промежуточные итоги телеграм исследования «Определение защитного значения антител для штамма дельта»

• Гинцбург рассказал, какой уровень антител защищает от дельта-штамма коронавируса

 Если Вы болели с ПЦР+, но антитела у Вас упали через 3-4 месяца, то можно принести справку об отсутствии антител и попросить Вас вакцинировать (возможно, через иммунологическую комиссию). Я болела в июне 2020 г. (ПЦР+) и вакцинировалась в декабре 2020 года (через 5 месяцев) со справкой об отсутствии антител, проблем не возникло.