В этом тексте описана математическая основа модели Пола Уолтмана, но без конкретных вычислений, примеров и кода. Полная информация о модели, включая всё вышеперечисленное, доступна по ссылке на GitHub.

Введение

Иммунный ответ на антигенное воздействие - это чрезвычайно сложный процесс с множеством малоизученных аспектов, что делает его предметом для различных теоретических интерпретаций и математического моделирования. В работе П. Уолтмана особенное внимание уделяется техническим проблемам, связанными моделированием порога. Например, при достаточно низкой концентрации антигена, иммунная реакция может отсутствовать, в то время как более сильный стимул вызовет ответную реакцию. Это сразу наводит мысли о пороговом явлении. Модель Пола Уолтмана рассматривает процессы в иммунной системе, как происходящие при достижении определённых пороговых значений. Это означает, что организм не реагирует на незначительные изменения в концентрации антигенов, но при достижении определенного критического уровня запускает иммунный ответ. Она демонстрирует, как организм реагирует на проникновение антигена, создавая антитела для защиты от вредных бактерий, вирусов и других патогенов. Этот процесс основан на принципе обратной связи, где уровень антител возрастает пропорционально концентрации антигена. Модель Уолтмана имеет большое значение для понимания работы иммунной системы и разработки эффективных методов вакцинации. Она помогает объяснить, почему некоторые вакцины более эффективны, чем другие, и почему некоторые люди могут быть более восприимчивы к инфекциям.

Предварительные сведения

В употреблении термина "модель" подразумевается упрощение, которое может происходить на различных уровнях. Основное упрощение заключается в сокращении переменных до управляемого уровня. В модели П. Уолтмана клетки-мишени, пролиферирующие и плазматические клетки объединены в одну группу. Упрощения такого типа допустимы, если требуется только качественное поведение конечного продукта (антитела). Модель, представленная в работе Уолтмана, не отслеживает антигены, связанные с антителом, но эта зависимая переменная может быть включена за счёт другого уравнения, либо восстановлена из выходных данных. Антиген, связанный с рецепторами лимфоцитов, включен таким образом, что его можно использовать в качестве пороговой переменной. Более серьезными являются те упрощения, при которых факторы игнорируются полностью. Например, известно, что в некоторых случаях требуется взаимодействие макрофагов и присутствие Т-клеток, хотя форма их взаимодействия неизвестна. В модели П. Уолтмана это обходится стороной тем, что считается, что антиген "достаточно обработан", т.е. до этого взаимодействия, чем бы оно не было, модель не запускается. Наконец, существуют упрощения сделанные по математическим и вычислительным причинам. Например антитела бывают разных типов и аффинности, но в модели П. Уолтмана предполагаются только один тип и аффинность, чего хватает для иллюстрации основной идеи моделирования пороговых значений. Для более серьезного описания иммунной системы пришлось бы использовать по одному набору систем уравнений для каждого типа антител и каждой аффинности.

Модель П. Уолтмана

Основой модели является скорость с которой молекулы антител связываются с рецепторными участками. Если x(t) - концентрация несвязанных молекул антигена, а y(t) - концентрация несвязанных молекул рецепторов иммунокомпетентных клеток, то эта скорость выражается законом действующий масс как

$\begin{equation} \begin{aligned} (1) \quad & \dot{x} = -rxy \ \ \ x(0) = x_0 \\ & \dot{y} = -rxy \ \ \ y(0) = y_0 \end{aligned} \end{equation}$

Где - начальные значения зависимых переменных. Первое уравнение показывает, что действие необратимо, и хотя на самом деле это не так, второе уравнение принимается в качестве приближения, предполагая, что константа диссоциации достаточно мала по сравнению с константой скорости прямой реакции.Также рассматривается величина - концентрация молекул антигена, связанных с рецепторами.

$\begin{equation} (2) \quad \dot{w} = rxy \ \ \ w(0) = 0 \end{equation}$

Уравнения (1) выражают состояние системы до начала пролиферации клеток.

Определение момента начала пролиферации

Момент времени t_0 , соответствующий началу пролиферации лимфоцитов, в модели П. Уолтмана определяется интегральным соотношением:

$\begin{equation} (3A) \quad \int_{0}^{t_0} f_1(x(s), y(s), w(s))ds = m_1 \ \end{equation}$

В данном соотношении $f_1 : R^3 \rightarrow R$ положительная непрерывная функция, а m_1 выбранная пороговая константа. Начиная с момента времени t_0 возникает необходимость учитывать образование новых рецепторных молекул на делящихся клетках, и уравнения (1, 2), принимают вид:

$\begin{equation} \begin{aligned} (3) \quad & \dot{x} = -rxy \\ & \dot{y} = -rxy + \alpha rx(\tau_1(t))y(\tau_1(t))H(t-t_0) \\ & \dot{w} = rxy \end{aligned} \end{equation}$

где $\alpha$ - константа скорости пролиферации, $\tau_1(t) \leq t$ представляет из себя задержку. Например, $t-\tau_1(t)$ может представлять время между стимуляцией лимфоцита и последующим митозом. H(t) - функция Хевисайда:

$\begin{equation}\label{eq:main-eq-heavyside} H(t) = \begin{cases} 0 &\text{t}<0 \ или \ 1 &\text{t}\geq0 \end{cases} \end{equation}$

При t<t_0 (3) cводится к (1,2).

Определение функции

Функция $\tau_1(t)$ ставит амплификацию пролиферации в зависимость от скорости реакции в некоторый прошедший момент времени. Порог и задержка связываются вместе посредством определения $\tau_1(t)$ через интегральное соотношение:

$\begin{equation} (4) \quad \int_{\tau_1(t)}^{t} f_1(x(s), y(s), w(s))ds = m_1 \ \ \ t \geq t_0\\ \end{equation}$

Варианты выбора функции

Прежде чем выбрать функцию f_1 , рассмотрим случай, когда m_1 = 0 . Такой выбор пороговой константы приводит к тому, что $\tau_1(t)=t$ вне зависимости от выбора f_1 ․ Это обеспечивает вполне приемлемую модель, но без порогового эффекта.

Выбор приводит к $\tau_1(t) = t-\frac{m_1}{c}$ , постоянной задержке, т.е. уравнение (3) является разностным дифференциальным уравнением.

Выбор довольно привлекателен тем, что ставит инициацию пролиферации в зависимость от количества антигена, связанного с рецепторами на поверхности клетки в течении определённого периода времени.Такой выбор приводит к пролиферативному ответа даже на самую малую дозу антигена, т.к. $w>0 \ \text{при} \ t>0$ . Данный выбор функции f_1 приводит к осложнениям при численном решении задачи.

Выбор f_1(x,y,w)=k_1xy+k_2w , где $k_1>0 \ k_2>0$ ставит инициацию пролиферации в зависимость от доли связанных поверхностных рецепторов и от скорости связывания ( $xy=\frac{\dot{w}}{r}$ ).

Определение момента появления плазматических клеток

При соответствующем выборе f_1 уравнения (3), (4) описывают систему в фазе пролиферации. Предполагается, что в конце этой фазы лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, единственные клетки, секретирующие антитела в модели Уолтмана. Для определения момента времени t_1 первого появления плазматических клеток, используется интегральное соотношение:

$\begin{equation}(5) \quad \int_{0}^{t_1} f_2(y(s), w(s))ds = m_2 \end{equation}$

В данном соотношении $f_2 : R^2 \rightarrow R$ положительная непрерывная функция (в первом октанте).

Уравнение динамики несвязанных антител

Уравнение динамики несвязанных антител принимается в виде:

$\begin{equation} \begin{aligned} \\ (6) \quad &\dot{z}(t) = -xs(t)z(t) - \gamma z(t) + \beta rx(\tau_2(t))y(\tau_2(t))H(t-t_1) \\ &z(0) = 0 \\ \\ \end{aligned} \end{equation}$

$\beta$ - константа амплификации, а $\tau_2(t)$ - другая задержка.

Т.к. молекулы антител соединяются с антигеном, уравнение несвязанного антигена принимает вид:

$\begin{equation}\label{eq:main-eq-6-equnboundAG} (6A) \quad \dot{x} = -rxy - sxz \end{equation}$

Определение функции

Функция $\tau_2(t)$ определяется интегральным соотношением:

$\begin{equation}(7) \quad \int_{\tau_2(t)}^{t} f_2(y(s), w(s))ds = m_2 \end{equation}$

и m_2 должны быть выбраны с тщательной приявзкой к f_1 и m_1 . Неправильный выбор может привести, например, к массовой выработке антител без какой-либо защиты.

Подытоживание результатов

Для начала, выделим, что интегральные соотношения для задержек могут быть записаны в дифференциальной форме. Например, продифференцировав (7) по , мы получим:

$\begin{equation} (8) \quad f_2(y(t),w(t)) = f_2(y(\tau_2(t)), w(\tau_2(t)))\frac{d\tau_2(t)}{dt} \end{equation}$

Подытожив результаты, получаем модель вида:

$\begin{equation} \label{eq:main-eq-7} \begin{aligned} &\dot{x}(t) = -rx(t)y(t) - sx(t)z(t) \\ &\dot{y}(t) \ -rx(t)y(t) + \alpha rx(\tau_1(t))y(\tau_1(t))H(t-t_0) \\ &\dot{w} = rx(t)y(t) \\ &f_1(x(\tau_1(t)), y(\tau_1(t)),w((\tau_1(t)))\dot{\tau_1}(t) = f_1(x(t),y(t),w(t)) \\ &f_2(y(\tau_2(t)), w(\tau_2(t)))\dot{\tau_2}(t) = f_2(y(t), w(t)) \\ &\dot{z}(t) = -xs(t)z(t) - \gamma z(t) + \beta rx(\tau_2(t))y(\tau_2(t))H(t-t_1) \\ &x(0) = x_0 \ y(0) = y_0 \ w(0) = z(0) = 0 \\ &\tau_1(t) = 0 \ \ \ \ 0 \leq t \leq t_0 \\ &\tau_2(t) = 0 \ \ \ \ 0 \leq t \leq t_1 \\ \end{aligned} \end{equation}$

Где t_0, t_1 определяются:

$\begin{equation*} \label{eq:main-eq-7-t0t1} \begin{aligned} &\int_{0}^{t_1} f_2(y(s), w(s))ds = m_1 \\ &\int_{0}^{t_0} f_1(x(s), y(s), w(s))ds = m_1 \\ \end{aligned} \end{equation*}$

x(t) = концентрация несвязанных молекул антигена.
y(t) = концентрация несвязанных молекул рецепторов. иммунокомпетентных клеток.
z(t) = концентрация несвязанных молекул антител.
w(t) = концентрация молекул антигена, связанных с рецепторами.
Везде подразумевается концентрация в момент времени.

Про некоторые теоремы существования и вычислительные эксперименты можно прочитать здесь (Пороговая модель антиген-стимулированного производства антител), код используемый при вычислениях доступен по ссылке (GIT)․ _{(Не судить его строго, код был написан очень быстро и только ради одной цели - посчитать хоть что-то, и эту цель он выполнил ։> )}

Заключение

Математическая модель П. Уолтмана представляет собой значимый инструмент для
изучения и описания иммунного ответа организма на воздействие антигенов. Данная модель акцентирует внимание на пороговом характере реакции иммунной системы, демонстрируя, что при достижении определенных порогов, запускается цепочка событий, включающая пролиферацию лимфоцитов и образование плазматических клеток, ответственных за секрецию антител.

Модель включает в себя ряд упрощений, которые, с одной стороны, позволяют сделать анализ и вычисления более управляемыми, а с другой — помогают сосредоточиться на ключевых аспектах поведения системы.

Литература

Waltman P. a threshold model of antigen-stimulated antibody production. In: Theoretical Immunology (George I. Bell, Alan S. Perelson, George H. Pimbley, Jr . (eds.)). N.Y. : M. Dekker, 1978, 437-453.

Waltman, P., & Butz, E. (1975). A threshold model of antigen-antibody dynamics. Journal of Theoretical Biology, 65(3), 499–512. doi:10.1016/0022-5193(77)90210-7.

Driver, R. (1963) . Existence theory for a delay-differential system. Contributions to Differential Equations 1: 317-336.

Gatica, J. A., & Waltman, P. (1976). A singular functional differential equation arising in an immunological model. Lecture Notes in Mathematics, 114–124. doi:10.1007/bfb0087332.

_{P.S. Это моя первая попытка что-то написать. Я уверен, что допустил много ошибок и упустил важные детали. Но всё же надеюсь, что эта краткая информация о хоть и простой, но увлекательной теме смогла кому-то помочь.}

Пороговая модель антиген-стимулированного производства антител (Пола Уолтмана)