Что такое старение? Запрограммированное убийство. А менопауза? Запрограммированная кастрация. Два механизма популяционного контроля, которые гены отточили за миллиарды лет.
Почему гены поступают с нами так жестоко? По той же причине, по которой они делают всё остальное — чтобы максимизировать интеграл своего воспроизводства во времени. То есть им важен не сиюминутный максимум числа своих копий, а площадь под кривой числа этих копий во времени. Как мудрые экономисты, картели генов стремятся не к взрывному росту, чреватому обвалом, а к стабильному, долгосрочному sustainable growth в бесконечность.
Зачем генам нужно себя копировать? Затем же, зачем электрону “нужно” на максимально низкую орбиталь, а свободному радикалу — кого-нибудь да окислить. Так уж заведено в нашей вселенной. И, кстати, стремление к максимизации энтропии, похоже, вообще лежит в основе феномена живых систем (саморепликаторов) — по крайней мере, если выкладки Джереми Ингланда верны.
Ну да ладно, давайте вернемся на два уровня абстракции выше — от физики к биологии. Тут как-то привычней. Для чего генам нужны механизмы популяционного контроля? На интуитивном уровне это понятно даже ребёнку. Ведь недаром почти любой человек, впервые слышащий предложение остановить старение, сразу задаётся вопросом: «А как быть с перенаселением?».
Да, перенаселение грозит генам вымиранием — если их репликаторы съедят все питательные ресурсы, то и сами умрут от голода, и коллектив генов-создателей канет в Лету. И кооперативы генов, не научившиеся контролировать популяцию своих копировальщиков, скорее всего, давно в этой Лете и покоятся. До наших дней дожили либо те, кто освоил этот скилл (стареющие виды), либо те, кто научился пережидать длительные периоды неблагоприятных условий (растения, гидра и т.п.). Хотя многие виды умеют и то, и другое: например, нематоды, умеют выключать старение на стадии личинки, если чувствуют нехватку питательных веществ в окружающей среде.
К счастью, благодаря гипертрофированному мозгу, подарившему нам научно-технический прогресс, популяции Человека разумного перенаселение вымиранием уже не грозит, но нашим одноклеточным предкам миллиарды лет оно очень даже грозило. Думаю, перенаселение служило причиной вымирания многих видов из-за истощения ресурсов чересчур размножившейся популяцией, пока клетки не придумали апоптоз и теломеры, а появившиеся за ними многоклеточные не сделали то же самое на следующем уровне фрактальности — не изобрели старение (феноптоз) и менопаузу (репликативное старение организма).
Кстати, женская репродуктивная система — это самая короткоживущая система нашего организма. Срок функционирования у нее — около 35 лет (с 14–15 по 50 лет), причем последние 10–15 лет (после 35) это функционирование весьма посредственно. Другие системы организма тоже гарантированно ухудшаются с возрастом, но не так стремительно:
Кстати, с началом менопаузы ускоряются и другие негативные процессы, например, саркопения и остеопения (потеря мышц и костной ткани):
Бытует мнение, что менопауза — исключительно человеческая прерогатива. Мол, вот мы такие молодцы, продлили себе жизнь настолько, что обогнали свой физиологический лимит репродуктивной системы. Но это не так. Менопауза (или, если точнее, пост-репродуктивный период жизни) есть у многих видов — начиная от мух и червей, и заканчивая слонами, китами, коровами, гориллами и макаками.
Необходимо уточнить, что формально менопауза — это прекращение менструальных циклов, но по своему смыслу — это потеря способности организма к воспроизводству. И здесь кроется недопонимание того, насколько распространен этот феномен в природе. Менструальные циклы наблюдаются лишь у некоторых млекопитающих (человек, шимпанзе, летучая мышь), но “пост-репродуктивный период жизни”, как я уже упомянул, есть у очень многих. Поэтому дальше, когда я буду говорить о менопаузе, надо понимать, что я имею в виду именно феномен возрастной стерилизации (то есть потери репродуктивной функции), а не узкое значение этого термина в смысле прекращения менструаций.
И, конечно же, менопауза, как и старение, запрограммирована. Репродуктивная система не изнашивается из-за использования, а целенаправленно уничтожается. Что, с точки зрения популяционного контроля, абсолютно логично: старение гарантирует отток новых особей из популяции, а менопауза ограничивает приток.
Как я уже упомянул, такой метод популяционного контроля не является изобретением многоклеточных. Эволюция, так любящая фрактальность, внедрила его еще у одноклеточных. И теломеры, накладывающие лимит Хейфлика на максимальное число делений клетки, являются, по сути, ровно тем же самым механизмом, ограничивающим потомство каждой отдельной клетки.
Что обнуляет этот лимит у одноклеточных и наращивает новые теломеры? Сексуальное размножение, то есть обмен генами, в результате которого образуется новая особь, получающая “разрешение” на очередные ~50 делений. Как и новая женская особь у многоклеточных. Кстати, мужские особи не в счет, они вообще в воспроизводстве не участвуют. Их роль лишь в том, чтобы дать своей партнёрше ключик в виде второго набора хромосом, который откроет ларчик с разрешением на размножение одноклеточного “хозяина” женской особи. Этот хозяин — половая клеточная линия, которая в целях репликации своих генов изначально эту женскую особь и сконструировала.
И хозяин этот накладывает весьма жёсткие ограничения на репродукцию для своего творения. Даже ещё до того как репродуктивная функция у женщин выключается окончательно в 45–55 лет, она начинает активно ухудшаться ещё с 35 лет. Мало того, что риск аномалий яйцеклеток возрастает с менее 0,1% в 35 лет до 3,5% в 38–40 лет, а риск трисомии плода (например, Синдрома Дауна) растет с 5% в 38–40 лет до 20% после 44 лет, так еще и риск самой матери умереть от родов возрастает в 10 раз между 20 и 40 годами.
Кто же руководит этим процессом активного уничтожения репродуктивной системы? Тот же, кто эту систему изначально и запускает — наш мозг, а если точнее, то гипоталамус с гипофизом.
Вот ключевые выводы из исследования по теме:
В принципе, понимание того, что менопауза наступает не из-за износа репродуктивной системы или истощения запасов яйцеклеток, было у ведущих геронтологов ещё в 1950–70 годах. Дильман, Эверитт, Фролькис, Ашхайм об этом писали более полувека назад. Вот цитата из так любимой мной книги 1977 года “Гипоталамус, гипофиз и старение”:
Ашхайм, кстати, был одним из тех, кто поставил ключевой эксперимент, показавший, что пересадка молодых яйцеклеток в старую крысу не восстанавливает её эстральные (овуляционные) циклы. Но если пересадить старые, пост-репродуктивные яйцеклетки в крысу молодую, у которой до этого были удалены её собственные, то эти старые яйцеклетки не вызывают прекращения циклов у таких крыс. То есть роль яйцеклеток в прекращении циклов вторична:
Да и вообще, с яйцеклетками (ооцитами) у нас странная история. 90% из них убивается еще до полового созревания: у зародыша их более 6 миллионов, а на момент первой менструации остается менее 500 тыс. Хотя и это — тысячекратный избыток. За всю жизнь у женщины происходит не более 500 овуляций. А яйцеклетки убиваются постоянно, и с возрастом всё быстрее, причем в геометрической прогрессии:
Зачем природе создавать 6 млн. яйцеклеток, если использовать из них она собирается не более 500? Одна из гипотез — для увеличения шансов генетических мутаций. Да-да, именно для увеличения. Потому что только мутации в половых клетках передадутся по наследству. А мутации — движущая сила эволюции. Ведь именно они создают новые варианты генов. Хотя тут женщинам сложно тягаться с мужчинами, которые создают сотни миллионов новых сперматозоидов каждый день, то есть риск возникновения мутаций у мужчин на 4–5 порядков выше.
Существует и другая теория о том, зачем женский организм вырабатывает так много ооцитов — затем, чтобы таким образом свести к минимуму митохондриальные мутации в этих самых яйцеклетках. Предположительно, когда много яйцеклеток, из них можно будет на каждый цикл овуляции каким-то образом выбирать ту, где “лучше митохондрии”. Но эта теория мне видится ошибочной по нескольким причинам.
Прежде всего, в ооцитах митохондриальное дыхание вообще отключено, поэтому свободных радикалов в них не образуется, и их митохондрии с течением времени не “ломаются”, в отличие от других клеток. Во-вторых, если бы целью было свести к минимуму мутации, ни одна система не повторяла бы мутагенный процесс по созданию новых ооцитов 6 миллионов раз, когда ей хватило бы повторить его лишь 500 раз.
И, наконец, вероятность мутации митохондриальной ДНК во время деления каждого ооцита значительно меньше, чем вероятность мутации в ядерной ДНК: мтДНК содержит лишь 16 тыс. пар нуклеотидов против 3 млрд. в ядерной ДНК. При этом каждый ооцит имеет аж 100 тысяч независимых митохондрий, и мутация мтДНК в одной или нескольких из митохондрий не повлияет на мтДНК во всех остальных.
Защита митохондрий в ооцитах на протяжении жизни особи могла быть изначальной целью в разделении зародышевой и соматической линий клеток у наших предков миллионы лет назад, а также в отключении функции митохондриального дыхания в зародышевой линии (для того чтобы в них не образовывались свободные радикалы), но она вряд ли играет какую-либо роль в динамике уничтожения ооцитов во время их запрограммированного разрушения в течение женского репродуктивного периода.
Ну и в заключение, не могу не упомянуть, что существование менопаузы в таком большом количестве различных видов опровергает гипотезу трейд-оффа некого конечного “ресурса”, который организм может тратить либо на репродукцию, либо на поддержание соматических клеток (то есть на продление жизни). Ведь с точки зрения индивидуального отбора, пост-репродуктивная особь для эволюции совершенно бесполезна, поэтому расходовать ценный “ресурс” на пост-репродуктивный период её жизни было бы пустой его тратой.
Поэтому, ресурса нет, а есть программа старения. Вернее, даже несколько независимых программ: программа репродуктивного старения, или, грубо говоря, запрограммированной кастрации, и программа замедленного убийства самой особи, тоже разделенная на несколько подпрограмм (отключение иммунной системы, атрофия мышц, костей, мозга, ухудшение слуха, зрения, сердца, лёгких, почек, зубов, и пр., и пр.).
И да, мне видится очевидным, что старение — это программа. Как и всё остальное в организме. Начиная с первого дня эмбриогенеза, когда из одной клетки с бешеной скоростью вырастает колония из триллионов, и заканчивая половым созреванием, регулярным 28-дневным циклом (программа!), выключением половой функции, и т.п. Было бы очень странным, если бы все эти процессы в организме были запрограммированы, а старение — нет. Ведь организмы — это точнейшие программы, отточенные миллиардами лет дебаггинга.
Ключевой вопрос, конечно, как бы эту подпрограмму нам выключить, и где же у неё кнопка. Урри, Урри? Не даёт ответа… Что лично мне на текущий момент на этот счет кажется? Что центральный механизм реализации программы старения — эпигенетика, то есть постепенное выключение одних генов и включение других. Понятное дело, что этот процесс должен быть синхронизирован, что мы эмпирически и наблюдаем в «часах метилирования» разных тканей, которые в раннем возрасте показывают очень схожие значения и только с возрастом начинают рассинхронизироваться.
Следующий логический вопрос — есть ли в организме центральный центр синхронизации, который задает всем клеткам некую тактовую частоту, и можно ли его оверклокнуть. Ну или андерклокнуть, если быть точным. Мне такой центр видится в гипоталамусе, а тактовая частота в циркадных ритмах. Можно ли обмануть наш организм, заставив его внутренний «день» длиться не 24, а 48 или даже 240 часов? Не уверен, но было бы интересно попробовать.
А лучше всего было бы, конечно, научиться централизованно откатывать наши эпигенетические часы назад. То есть подстроить под себя ровно те механизмы, которые наши гены запускают при оплодотворении, выдавая 30-летней яйцеклетке разрешение обнулить свой возраст и стать новой особью. Полностью обнуляться нам, конечно же, нельзя, а вот научиться медленно переводить эти часы на несколько лет назад совсем бы не помешало. Успешные эксперименты группы Бельмонте из Института Солка по использованию факторов Яманаки для отката эпигенетических часов дают нам надежду, что это возможно.
А пока, к сожалению, радикальных средств борьбы с этими программами нашего убийства и кастрации у современной науки нет. Но они обязательно будут. Прорывы в понимании эпигенетики дают мне большую надежду на то, что в течение 25–30 лет все эти вредоносные врожденные патологии мы научимся останавливать и обращать вспять. И тогда мы сможем окончательно сбросить иго генов и перестать быть рабами своей биологии.
Почему гены поступают с нами так жестоко? По той же причине, по которой они делают всё остальное — чтобы максимизировать интеграл своего воспроизводства во времени. То есть им важен не сиюминутный максимум числа своих копий, а площадь под кривой числа этих копий во времени. Как мудрые экономисты, картели генов стремятся не к взрывному росту, чреватому обвалом, а к стабильному, долгосрочному sustainable growth в бесконечность.
Зачем генам нужно себя копировать? Затем же, зачем электрону “нужно” на максимально низкую орбиталь, а свободному радикалу — кого-нибудь да окислить. Так уж заведено в нашей вселенной. И, кстати, стремление к максимизации энтропии, похоже, вообще лежит в основе феномена живых систем (саморепликаторов) — по крайней мере, если выкладки Джереми Ингланда верны.
Ну да ладно, давайте вернемся на два уровня абстракции выше — от физики к биологии. Тут как-то привычней. Для чего генам нужны механизмы популяционного контроля? На интуитивном уровне это понятно даже ребёнку. Ведь недаром почти любой человек, впервые слышащий предложение остановить старение, сразу задаётся вопросом: «А как быть с перенаселением?».
Да, перенаселение грозит генам вымиранием — если их репликаторы съедят все питательные ресурсы, то и сами умрут от голода, и коллектив генов-создателей канет в Лету. И кооперативы генов, не научившиеся контролировать популяцию своих копировальщиков, скорее всего, давно в этой Лете и покоятся. До наших дней дожили либо те, кто освоил этот скилл (стареющие виды), либо те, кто научился пережидать длительные периоды неблагоприятных условий (растения, гидра и т.п.). Хотя многие виды умеют и то, и другое: например, нематоды, умеют выключать старение на стадии личинки, если чувствуют нехватку питательных веществ в окружающей среде.
К счастью, благодаря гипертрофированному мозгу, подарившему нам научно-технический прогресс, популяции Человека разумного перенаселение вымиранием уже не грозит, но нашим одноклеточным предкам миллиарды лет оно очень даже грозило. Думаю, перенаселение служило причиной вымирания многих видов из-за истощения ресурсов чересчур размножившейся популяцией, пока клетки не придумали апоптоз и теломеры, а появившиеся за ними многоклеточные не сделали то же самое на следующем уровне фрактальности — не изобрели старение (феноптоз) и менопаузу (репликативное старение организма).
Кстати, женская репродуктивная система — это самая короткоживущая система нашего организма. Срок функционирования у нее — около 35 лет (с 14–15 по 50 лет), причем последние 10–15 лет (после 35) это функционирование весьма посредственно. Другие системы организма тоже гарантированно ухудшаются с возрастом, но не так стремительно:
Кстати, с началом менопаузы ускоряются и другие негативные процессы, например, саркопения и остеопения (потеря мышц и костной ткани):
Бытует мнение, что менопауза — исключительно человеческая прерогатива. Мол, вот мы такие молодцы, продлили себе жизнь настолько, что обогнали свой физиологический лимит репродуктивной системы. Но это не так. Менопауза (или, если точнее, пост-репродуктивный период жизни) есть у многих видов — начиная от мух и червей, и заканчивая слонами, китами, коровами, гориллами и макаками.
Необходимо уточнить, что формально менопауза — это прекращение менструальных циклов, но по своему смыслу — это потеря способности организма к воспроизводству. И здесь кроется недопонимание того, насколько распространен этот феномен в природе. Менструальные циклы наблюдаются лишь у некоторых млекопитающих (человек, шимпанзе, летучая мышь), но “пост-репродуктивный период жизни”, как я уже упомянул, есть у очень многих. Поэтому дальше, когда я буду говорить о менопаузе, надо понимать, что я имею в виду именно феномен возрастной стерилизации (то есть потери репродуктивной функции), а не узкое значение этого термина в смысле прекращения менструаций.
И, конечно же, менопауза, как и старение, запрограммирована. Репродуктивная система не изнашивается из-за использования, а целенаправленно уничтожается. Что, с точки зрения популяционного контроля, абсолютно логично: старение гарантирует отток новых особей из популяции, а менопауза ограничивает приток.
Как я уже упомянул, такой метод популяционного контроля не является изобретением многоклеточных. Эволюция, так любящая фрактальность, внедрила его еще у одноклеточных. И теломеры, накладывающие лимит Хейфлика на максимальное число делений клетки, являются, по сути, ровно тем же самым механизмом, ограничивающим потомство каждой отдельной клетки.
Что обнуляет этот лимит у одноклеточных и наращивает новые теломеры? Сексуальное размножение, то есть обмен генами, в результате которого образуется новая особь, получающая “разрешение” на очередные ~50 делений. Как и новая женская особь у многоклеточных. Кстати, мужские особи не в счет, они вообще в воспроизводстве не участвуют. Их роль лишь в том, чтобы дать своей партнёрше ключик в виде второго набора хромосом, который откроет ларчик с разрешением на размножение одноклеточного “хозяина” женской особи. Этот хозяин — половая клеточная линия, которая в целях репликации своих генов изначально эту женскую особь и сконструировала.
И хозяин этот накладывает весьма жёсткие ограничения на репродукцию для своего творения. Даже ещё до того как репродуктивная функция у женщин выключается окончательно в 45–55 лет, она начинает активно ухудшаться ещё с 35 лет. Мало того, что риск аномалий яйцеклеток возрастает с менее 0,1% в 35 лет до 3,5% в 38–40 лет, а риск трисомии плода (например, Синдрома Дауна) растет с 5% в 38–40 лет до 20% после 44 лет, так еще и риск самой матери умереть от родов возрастает в 10 раз между 20 и 40 годами.
Кто же руководит этим процессом активного уничтожения репродуктивной системы? Тот же, кто эту систему изначально и запускает — наш мозг, а если точнее, то гипоталамус с гипофизом.
Вот ключевые выводы из исследования по теме:
Все больше данных свидетельствует о том, что существует несколько внутренних часов, которые способствуют наступлению нерегулярных циклов, снижению фертильности и началу менопаузы. Мы представляем доказательства, подтверждающие то, что снижение частоты и десинхронизация точно настроенных нервных сигналов приводят к ухудшению коммуникации между мозгом и осью гипофиз-яичники, и что эта совокупность гипоталамо-гипофизарно-яичниковых событий приводит к ухудшению регулярности циклов и началу менопаузального перехода.”
В принципе, понимание того, что менопауза наступает не из-за износа репродуктивной системы или истощения запасов яйцеклеток, было у ведущих геронтологов ещё в 1950–70 годах. Дильман, Эверитт, Фролькис, Ашхайм об этом писали более полувека назад. Вот цитата из так любимой мной книги 1977 года “Гипоталамус, гипофиз и старение”:
Ашхайм, кстати, был одним из тех, кто поставил ключевой эксперимент, показавший, что пересадка молодых яйцеклеток в старую крысу не восстанавливает её эстральные (овуляционные) циклы. Но если пересадить старые, пост-репродуктивные яйцеклетки в крысу молодую, у которой до этого были удалены её собственные, то эти старые яйцеклетки не вызывают прекращения циклов у таких крыс. То есть роль яйцеклеток в прекращении циклов вторична:
Да и вообще, с яйцеклетками (ооцитами) у нас странная история. 90% из них убивается еще до полового созревания: у зародыша их более 6 миллионов, а на момент первой менструации остается менее 500 тыс. Хотя и это — тысячекратный избыток. За всю жизнь у женщины происходит не более 500 овуляций. А яйцеклетки убиваются постоянно, и с возрастом всё быстрее, причем в геометрической прогрессии:
Существует и другая теория о том, зачем женский организм вырабатывает так много ооцитов — затем, чтобы таким образом свести к минимуму митохондриальные мутации в этих самых яйцеклетках. Предположительно, когда много яйцеклеток, из них можно будет на каждый цикл овуляции каким-то образом выбирать ту, где “лучше митохондрии”. Но эта теория мне видится ошибочной по нескольким причинам.
Прежде всего, в ооцитах митохондриальное дыхание вообще отключено, поэтому свободных радикалов в них не образуется, и их митохондрии с течением времени не “ломаются”, в отличие от других клеток. Во-вторых, если бы целью было свести к минимуму мутации, ни одна система не повторяла бы мутагенный процесс по созданию новых ооцитов 6 миллионов раз, когда ей хватило бы повторить его лишь 500 раз.
И, наконец, вероятность мутации митохондриальной ДНК во время деления каждого ооцита значительно меньше, чем вероятность мутации в ядерной ДНК: мтДНК содержит лишь 16 тыс. пар нуклеотидов против 3 млрд. в ядерной ДНК. При этом каждый ооцит имеет аж 100 тысяч независимых митохондрий, и мутация мтДНК в одной или нескольких из митохондрий не повлияет на мтДНК во всех остальных.
Защита митохондрий в ооцитах на протяжении жизни особи могла быть изначальной целью в разделении зародышевой и соматической линий клеток у наших предков миллионы лет назад, а также в отключении функции митохондриального дыхания в зародышевой линии (для того чтобы в них не образовывались свободные радикалы), но она вряд ли играет какую-либо роль в динамике уничтожения ооцитов во время их запрограммированного разрушения в течение женского репродуктивного периода.
Ну и в заключение, не могу не упомянуть, что существование менопаузы в таком большом количестве различных видов опровергает гипотезу трейд-оффа некого конечного “ресурса”, который организм может тратить либо на репродукцию, либо на поддержание соматических клеток (то есть на продление жизни). Ведь с точки зрения индивидуального отбора, пост-репродуктивная особь для эволюции совершенно бесполезна, поэтому расходовать ценный “ресурс” на пост-репродуктивный период её жизни было бы пустой его тратой.
Поэтому, ресурса нет, а есть программа старения. Вернее, даже несколько независимых программ: программа репродуктивного старения, или, грубо говоря, запрограммированной кастрации, и программа замедленного убийства самой особи, тоже разделенная на несколько подпрограмм (отключение иммунной системы, атрофия мышц, костей, мозга, ухудшение слуха, зрения, сердца, лёгких, почек, зубов, и пр., и пр.).
И да, мне видится очевидным, что старение — это программа. Как и всё остальное в организме. Начиная с первого дня эмбриогенеза, когда из одной клетки с бешеной скоростью вырастает колония из триллионов, и заканчивая половым созреванием, регулярным 28-дневным циклом (программа!), выключением половой функции, и т.п. Было бы очень странным, если бы все эти процессы в организме были запрограммированы, а старение — нет. Ведь организмы — это точнейшие программы, отточенные миллиардами лет дебаггинга.
Ключевой вопрос, конечно, как бы эту подпрограмму нам выключить, и где же у неё кнопка. Урри, Урри? Не даёт ответа… Что лично мне на текущий момент на этот счет кажется? Что центральный механизм реализации программы старения — эпигенетика, то есть постепенное выключение одних генов и включение других. Понятное дело, что этот процесс должен быть синхронизирован, что мы эмпирически и наблюдаем в «часах метилирования» разных тканей, которые в раннем возрасте показывают очень схожие значения и только с возрастом начинают рассинхронизироваться.
Следующий логический вопрос — есть ли в организме центральный центр синхронизации, который задает всем клеткам некую тактовую частоту, и можно ли его оверклокнуть. Ну или андерклокнуть, если быть точным. Мне такой центр видится в гипоталамусе, а тактовая частота в циркадных ритмах. Можно ли обмануть наш организм, заставив его внутренний «день» длиться не 24, а 48 или даже 240 часов? Не уверен, но было бы интересно попробовать.
А лучше всего было бы, конечно, научиться централизованно откатывать наши эпигенетические часы назад. То есть подстроить под себя ровно те механизмы, которые наши гены запускают при оплодотворении, выдавая 30-летней яйцеклетке разрешение обнулить свой возраст и стать новой особью. Полностью обнуляться нам, конечно же, нельзя, а вот научиться медленно переводить эти часы на несколько лет назад совсем бы не помешало. Успешные эксперименты группы Бельмонте из Института Солка по использованию факторов Яманаки для отката эпигенетических часов дают нам надежду, что это возможно.
А пока, к сожалению, радикальных средств борьбы с этими программами нашего убийства и кастрации у современной науки нет. Но они обязательно будут. Прорывы в понимании эпигенетики дают мне большую надежду на то, что в течение 25–30 лет все эти вредоносные врожденные патологии мы научимся останавливать и обращать вспять. И тогда мы сможем окончательно сбросить иго генов и перестать быть рабами своей биологии.
