Для полноты картины окружающего мира человеку необходима сенсорная информация от всех органов чувств. К сожалению, ряд травм и заболеваний могут нарушить или полностью отключить работу того или иного органа. К счастью, органы чувств являются лишь приемниками сигналов, тогда как мозг обрабатывает эту информацию. Грубо говоря, это не глаза видят, а мозг, не уши слышат, а мозг. Следовательно, в определенных ситуациях отсутствие правильно работающего органа чувств можно перекрыть каким-то устройством. В рамках восприятия звука данным устройством может быть кохлеарный имплант. Однако не всем пациентам можно его использовать, особенно при наличии нейрофиброматоза 2 типа или каких-либо других серьезных аномалий внутреннего уха. Ученые из Массачусетского медицинского центра исследования глаз и ушей (Mass Eye and Ear, США) разработали новый тип слухового стволомозгового импланта, который может обойти ограничения своих предшественников. Из чего сделан данный имплант, как он работает, и какова его эффективность? Ответы на эти вопросы мы найдем в докладе ученых.
Основа исследования
Глухота — это сенсорное расстройство, которое поражает людей любого возраста и существенно влияет на качество их жизни. По данным Всемирной организации здравоохранения, к 2050 году 700 миллионам человек потребуется реабилитация слуха. Действительно, недавний скачок воздействия шума в местах отдыха подвергает 1.1 миллиарда молодых людей в возрасте от 12 до 35 лет риску постоянной сенсоневральной потери слуха. Другие факторы, приводящие к слуховым нарушениям, включают генетическую потерю слуха, а также неврожденные факторы, такие как инфекция, ототоксичные лекарства, опухоли задней черепной ямки и старение.
Среди методов лечения сенсоневральной глухоты и в целом в области нейропротезирования кохлеарные импланты (КИ) стали крайне популярны ввиду своей эффективности. Они обеспечивают осмысленное восприятие звука детям и взрослым с односторонней или двусторонней тяжелой или глубокой потерей слуха, которым не помогает усиление (носимые слуховые аппараты). Хотя сложные слуховые задачи, такие как оценка музыки, не кодируются точно кохлеарным имплантом, большинство пользователей испытывают открытое распознавание речи в тишине. Современные КИ имеют многоканальные массивы, имплантированные в улитку, в которых имеется упорядоченное расположение нейронов, чувствительных к различным звуковым частотам (т. е. «тонотопическая» организация). Каждый электрод кохлеарного импланта передает информацию об узкой полосе частот.
Уникальная когорта кандидатов на слуховые импланты страдает потерей слуха из-за скомпрометированной или отсутствующей улитки или кохлеарного нерва. Большинство из этих людей страдают нейрофиброматозом 2-го типа (NF2 от neurofibromatosis type 2), разрушительным генетическим синдромом, приводящим к множественным опухолям головного и спинного мозга, включая двусторонние вестибулярные шванномы. Заболеваемость NF2 составляет примерно 1:33000 во всем мире и наследуется как аутосомно-доминантное заболевание у 50% людей или как патогенный вариант de novo у остальных 50%. Почти у всех людей с NF2 развивается глубокая потеря слуха во взрослом возрасте из-за роста или лечения вестибулярных шванном, которые повреждают кохлеарные нервы, что делает кохлеарный имплант неэффективным в этих случаях.
Слуховой стволомозговой имплант (ABI от auditory brainstem implant) был первоначально разработан в 1980-х годах и одобрен в 2000 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для реабилитации слуха у людей с NF2. ABI — это модифицированный кохлеарный имплант, который обходит слуховую периферию (улитку и кохлеарный нерв) и электрически стимулирует поверхность кохлеарного ядра с помощью многоканальной матрицы. Кохлеарное ядро находится в понтомедуллярном соединении ствола мозга, имеет изогнутую и сложную топографию и является первой центральной ретрансляционной станцией для всей звуковой информации, исходящей из уха.
Подобно кохлеарному импланту, процессор ABI разделяет акустический спектр на полосы частот, которые соответствуют сетке поверхностных электродов для генерации тонотопического восприятия. Однако, в отличие от получателей кохлеарного импланта, большинство пользователей ABI испытывают осознание звука, которое помогает при чтении по губам, но только ограниченное или незначительное понимание речи. Более того, ряд ядер ствола мозга (таких как тройничный, лицевой, языкоглоточный) окружают кохлеарное ядро, и нецелевые эффекты часто возникают из-за непреднамеренного распространения электрического тока. Таким образом, деактивация некоторых электродов ABI необходима из-за побочных эффектов, таких как боль, подергивание лица или головокружение.
Кохлеарный имплант устанавливается во время амбулаторной операции мастоидэктомии, а электродная решетка вводится через круглое окно для соответствия спиральному форм-фактору и тонотопически организованной улитке. Размещение ABI гораздо сложнее и требует инвазивного подхода краниотомии для достижения задней черепной ямки и визуализации черепных нервов и ствола мозга. Черепные нервы никогда не визуализируются напрямую во время операции, что требует использования непрямых анатомических ориентиров и электрофизиологии для обеспечения точного позиционирования электродной решетки. Такое размещение в слепую способствует изменчивым и скромным результатам ABI.
Доступ к изогнутому ядру улитки без создания нецелевых эффектов затруднен при клиническом ABI, который имеет жесткую электродную решетку, которая препятствует хорошему контакту с тканями. Кроме того, схемы стимуляции, которые в настоящее время используются в клинике, были транспонированы непосредственно из парадигм кохлеарных имплантов, поэтому стимуляция тонотопической организации не всегда оптимальна. Существует мало исследований, которые фокусируются на разработке технологий ABI, а также на соответствующих хронических моделях животных для проверки гипотез. В большинстве исследований используются мышиные модели для стимуляции ядра улитки, и это может ограничить перенос на клиническую помощь людям.
В рассматриваемом нами сегодня труде ученые разработали хроническую модель нечеловекообразных приматов (NHP от non-human primate), которая включает в себя передовую технологию имплантации электродов. Ученые предлагают альтернативу существующему клиническому ABI, используя достижения мягкой биоэлектроники и трансляционные исследования NHP. Была спроектирована имплантируемая система с двумя участками (ствол мозга и кора), позволяющая стимуляцию и запись со слухового пути, используя мягкие электроды и эластичные конструкции из тонкопленочных многослойных материалов, оптимизированных для долгосрочного использования in vivo. С помощью считывания данных как на корковом (имплант мягкой электрокортикографии (ECoG от electrocorticography)) так и на поведенческом уровнях ученые сравнили слуховую стимуляцию с электрической стимуляцией (1a), тем самым оценив эффективность разработанной системы.
Результаты исследования
Изображение №1
Модель NHP объединяет несколько компонентов, каждый из которых имеет решающее значение для оценки эффективности слухового протеза (1a). Во-первых, используя передовые методы микропроизводства, ученые спроектировали и изготовили два персонализированных и масштабируемых NHP импланта: мягкую многоканальную матрицу ABI для стимуляции кохлеарного ядра (1b, 1d) и мягкую матрицу EcoG для регистрации ответов (вызванных звуком потенциалов (AEP от auditory evoked potential)) из слуховой коры (1c). Также были записаны слуховые реакции ствола мозга (ABR от auditory brainstem response), которые используются в клинической практике для оценки акустического слуха и размещения ABI у людей. Затем была реализована задача поведенческой частотной дискриминации для оценки перцептивного воздействия электрической стимуляции, подаваемой через мягкий ABI.
Соответствие импланта криволинейной поверхности нервной системы регулируется выбором его материалов и их геометрией, что позволяет вычислять энергию изгиба импланта. Была использована модель эластокапиллярности, разработанная ранее, чтобы предвидеть геометрию импланта для обертывания вокруг определенной кривизны вокруг кохлеарного ядра. Анатомия ствола мозга у двух NHP была исследована с помощью гистологии ex vivo и структурной визуализации in vivo для количественной оценки морфологии кохлеарного ядра, включая кривизну и площадь поверхности (~3 мм). Эти измерения показали, что ширина электродной решетки 2 мм и длина 2.7 см были подходящими (то есть от кончика до выхода краниотомии). Используя компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), дополненные трехмерными реконструкциями, а также результаты предыдущего исследования, было определено, что зазор между кохлеарным ядром и височной костью может вместить электродную решетку максимальной толщины 200 мкм. Кроме того, предполагая, что паттерн киригами вносит незначительное усиление жесткости в силиконовую резиновую мембрану, которая несет имплант, минимальный радиус кохлеарного ядра составляет 3 мм, модуль Юнга силикона составляет 1 МПа, а поверхностное натяжение спинномозговой жидкости составляет γ = 61 мН/м, максимальная толщина импланта должна составлять 170 мкм. В результате был спроектирован ABI толщиной 150 мкм, вмещающий 11 электродов, распределенных по площади 0.96 × 2.64 мм, каждый диаметром 100 мкм, что соответствует разрешению паттерна мягкой нейротехнологии (1b, 1d).
ABI был спроектирован с растягивающимися межсоединениями, полностью встроенными в слой силиконовой резины толщиной 150 мкм (1d). Такая конструкция обеспечивала критически важную механическую податливость и сохраняла электрическую целостность, что необходимо для устойчивой биосовместимости и долговечности in vivo. Электрические дорожки состояли из микроструктурированного пакета полиимидных/платиновых/полиимидных (PI/Pt/PI) пленок. Неотъемлемой частью конструкции являются реплицированные мотивы внутри пакета, которые придают растягиваемость межсоединениям. Полученная низкая жесткость на изгиб обеспечивала соответствие изогнутым анатомическим структурам, таким как улитковое ядро. Для обеспечения долгосрочной надежности импланта проводящие и диэлектрические слои были сформированы независимо, так что платиновая пленка была полностью встроена в полиимидную оболочку (1g). Контакты электродов были покрыты мягким композитом платина-силикон, который поддерживает эффективные свойства инжекции заряда и обеспечивает мягкий контакт с тканью. Система соединений FlexComb, которая переходит от мягкого ABI к гибкой печатной плате (PCB от printed circuit board), завершила имплантацию электрода. После изготовления мягкий ABI был охарактеризован in vitro с помощью электрохимической импедансной спектроскопии (EIS от electrochemical impedance spectroscopy) и хронопотенциометрии (1e).
Переходное напряжение (VT от voltage transient), измеренное в ответ на двухфазный импульс тока 100 мкА, показывает среднее напряжение доступа 1.96 В, что соответствует резистивному падению 19 кОм. Это значение отражает вклад резистивных компонентов системы, причем основным фактором являются микроструктурированные дорожки. Максимальная емкость инжекции заряда (CIC от charge injection capacity) мягкого ABI, измеренная in vitro, составила ~1524 мкКл/см2, в пределах диапазона CIC для простых платиновых электродов (обычно от 150 до 5570 мкКл/см2). Аналогичная постпроизводственная характеризация была выполнена и для ECoG (1f).
Для размещения мягкого массива ABI у двух животных (обезьяна L и обезьяна G) использовалось хирургическое вмешательство к задней черепной ямке. Под общим наркозом были определены краниальные ориентиры, указывающие на положение поперечного и сигмовидного синуса, а затем была выполнена 3D-экзоскопическая ретросигмовидная краниэктомия с помощью замочной скважины, чтобы обнажить твердую мозговую оболочку. Твердая мозговая оболочка была разрезана, и спинномозговая жидкость была дренирована. Жесткие стержневые телескопы Хопкинса (0 и 30°), соединенные с 2D 4K-видеокамерой, обеспечивали широкоугольный вид задней черепной ямки и мостомозжечкового угла с помощью эндоскопии через краниотомию с помощью замочной скважины. Были определены соответствующие анатомические ориентиры, включая мозжечковую ножку, сосудистое сплетение и черепные нервы VII, VIII, IX, X и XI. Были обнаружены зоны входа корешков IX (языкоглоточного) нерва и сосудистого сплетения. Мягкий массив ABI был помещен под эндоскопической визуализацией в латеральный карман 4-го желудочка и отверстие Лушки, чтобы приблизить поверхность дорсального подразделения кохлеарного ядра. Хирургическое введение было облегчено путем захвата биорезорбируемого шипа, прикрепленного к задней части массива. Специально разработанный для этой цели шип из гидрогеля поливинилалкоголя растворился примерно через 15 минут при температуре 37 °C.
Изображение №2
Точное размещение мягкого массива ABI было подтверждено путем мониторинга электрически вызванных ответов дальнего поля, называемых электрически вызванными слуховыми ответами ствола мозга (eABR от evoked auditory brainstem response, 2c), для каждого электрода в монополярной конфигурации. Ответы электромиографии лица (EMG от electromyography) контролировались совместно с eABR для оценки побочных эффектов и корректировки размещения ABI. После проверки положение импланта было закреплено с помощью мышечного трансплантата.
Положение мягкого массива ABI было подтверждено после операции на снимках КТ и МРТ (2d–2f). Специальный рентгеноконтрастный маркер, интегрированный на поверхности массива (1b), позволил точно локализовать кончик массива. Совместная регистрация КТ с изображениями МРТ позволила подтвердить размещение на поверхности кохлеарного ядра (2f). Увеличенные изображения реконструкции 3D-КТ подтверждают соответствие устройства in situ (2e). Стабильность положения импланта оценивалась с помощью серийной КТ. У обезьяны L не наблюдалось количественно определяемого смещения в течение 9 месяцев имплантации. Через 17 месяцев после имплантации и после перфузии и секционирования гистология показала, что мягкий ABI все еще на месте (2g). Радиус кривизны мягкого ABI, соответствующего поверхности кохлеарного ядра, составил 7.3 мм. Однако у обезьяны G наблюдалась миграция мягкого ABI во время операции.
Изображение №3
У обоих субъектов (обезьяна L хронически, обезьяна G интраоперационно) регистрировались корковые ответы на звук (аудиторно вызванные потенциалы, AEP) и на электрическую стимуляцию ABI (электрические аудиторно вызванные потенциалы, eAEP от auditory evoked potential). Перед операцией ABI каждому животному имплантировали субдуральную мягкую матрицу ECoG (1c), расположенную на контралатеральной (правой) слуховой коре и закрепленную на черепе. Геометрия и положение ECoG были рассчитаны с использованием МРТ-визуализации и трехмерной реконструкции мозга животного. Было проведено кортикальное картирование (регистрирующие электроды диаметром 300 мкм, шаг по оси x 1.43 мм, шаг по оси y 1.33 мм) с использованием монополярной стимуляции одиночным импульсом (0.01–2 мА, ширина импульса 100–600 мкс) различных электродов мягкого ABI (3a). Задержка ответов использовалась для различения вызванных потенциалов от более ранних артефактов стимуляции. Пороги активации, основанные на амплитудах eAEP, составляли всего 0.3 мА (3b). Амплитуды eAEP варьировались от 50 до 170 мкВ, что сопоставимо с AEP (20–90 мкВ). Динамический диапазон eAEP, определяемый от порога до насыщения, предполагает, что электрическая стимуляция, обеспечиваемая ABI, может модулировать интенсивность нейропротезного восприятия (3a–3c) аналогично слуховым сигналам.
Для подтверждения слуховой природы ответа eAEP был введен конкурирующий акустический шум во время электрической стимуляции. Средние ответы eAEP по ECoG снизились с 50.9 мкВ до 17.34 мкВ при добавлении белого шума (3d–3f) аналогично маскировке естественных акустических ответов (12.9 мкВ только для акустической стимуляции по сравнению с 7.77 мкВ для акустической стимуляции и белого шума). Уменьшение амплитуды, которое привело к смещению кривых рекрутирования в сторону более высоких порогов (3d–3f), подтвердило слуховую природу ответа eAEP.
Далее было проведено сравнение пространственных паттернов вызванных корковых ответов как при акустической, так и при электрической стимуляции. Электрическая стимуляция через разные электроды ABI вызывала различные паттерны активности в слуховой коре (3g), аналогично тонотопическим картам, вызванным акустической стимуляцией. Например, пары электродов ABI, такие как e1–e5, производили коррелированные сигналы ECoG, тогда как другие пары, например, e1–e4, приводили к заметно отличающимся паттернам (3h). Эти паттерны корреляции также проявлялись при акустической стимуляции: частоты 1 кГц и 2 кГц были сильно коррелированы, тогда как 1 кГц и 5 кГц вызывали существенно разные активации коры.
Было подтверждено, что эти паттерны корреляции статистически не различались при электрической или акустической стимуляции, но оба статистически отличались от случайного паттерна. Эти результаты подчеркивают специфичность стимуляции ABI и демонстрируют способность близко расположенных электродов (e1 и e4 находятся на расстоянии 0.88 мм друг от друга) вызывать различные паттерны активности. Интересно, что корреляция не была пропорциональна ни физическому расстоянию между электродами, ни акустическому спектральному расстоянию. Записи, сделанные непосредственно с электродов ABI, показали, что акустическая стимуляция на разных частотах вызывала пространственно разделенные вызванные звуком ответы кохлеарного ядра (AECNR от auditory evoked cochlear nucleus response).
Изображение №4
Далее ученые проверили, была ли электростимуляция связана с перцептивной заметностью у одного субъекта, обученного акустической задаче. Поведенческая задача была основана на парадигме Go/NoGo с положительным подкреплением (4a). Животное было обучено инициировать испытание, нажимая и удерживая рычаг. Затем были представлены референтные и дискриминационные стимулы. Когда животное слышало два стимула, которые оно воспринимало как разные, правильной реакцией было отпустить рычаг в течение короткого промежутка времени (1.1 с и 2.3 с). Однако, когда два стимула были одинаковыми, правильная реакция происходила с длительным временем отпускания (3.1 с). Выполнение заданий оценивалось путем сравнения профилей распределения для разных типов испытаний.
Было протестировано три различных задания: акустическое задание («aTask»; 4a), электрически смещенное акустическое задание («bTask»; слева на 4b) и электрическое задание («eTask»; справа на 4b). Сначала животное было обучено заданию на акустическую частотную дискриминацию, что позволило определить базовую дискриминацию (aTask; 4b). Чтобы получить вознаграждение, животное должно было различать опорный тон и тон дискриминации (разные частоты = испытание «aUp», одна и та же частота = испытание «aNull»). Это акустическое обучение проводилось в течение нескольких месяцев до имплантации ABI, чтобы обеспечить надежное понимание задания и надежное контрольное условие. Животное научилось различать разные частоты (4c), вплоть до изменения частоты в 2 Гц (4f).
После размещения ABI в задачу на дискриминацию был введен электрически смещенный акустический тест (bTask; слева на 4b), который случайным образом предъявлялся между акустическими тестами. В частности, электрическую стимуляцию ABI накладывали на тон дискриминации акустического теста aNull (только во время периода дискриминации); как электрическая, так и акустическая стимуляция были синхронизированы. Животное смогло отличить это состояние «bUp» от акустического теста aNull (4d, 4g), аналогично акустическому условию aUp. Распределения ответов для этих электрических тестов существенно не отличались от ответов на разницу акустических частот в 2 Гц между тонами дискриминации и референтными тонами. Это говорит о том, что вызванный ABI сдвиг восприятия был аналогичен такому различию (4f). Контрольные тесты с использованием подпороговой стимуляции ABI существенно не отличались от акустических тестов aNull, представленных во время того же сеанса (4g).
Эти результаты свидетельствуют о том, что стимуляция ABI модулировала акустическое восприятие животного и действительно воспринималась как акустический сигнал.
Для дальнейшего изучения пространственного разрешения ABI была оценена способность животного различать стимуляцию, применяемую между двумя различными парами электродов мягкого ABI (электрические испытания, eTask; справа на 4b). Было протестировано несколько пар в качестве зондовых и референтных стимулов в поведенческих сессиях, где как чисто акустические, так и чисто электрические испытания чередовались случайным образом. Животное успешно выполнило этот eTask без необходимости фазы обучения (4e). Эти результаты подтверждают, что стимуляция от двух электродов мягкого ABI воспринималась животным по-разному. Когда стимуляция была чисто электрической, животное достигало производительности, сопоставимой с акустической задачей aTask (4h).
Наконец, было проведено сравнение производительности между различными парами соседних электродов мягкого ABI. По мере уменьшения расстояния между парами электродов производительность дискриминации снижалась, хотя оставалась выше уровней дискриминации. Похожая тенденция была отмечена при акустической стимуляции, в частности, при различении Δf = 10 Гц и Δf = 2 Гц в акустических стимулах (Δf обозначает разницу частот; 4i).
Наблюдения не выявили ни электромиографической активации черепной или лицевой мускулатуры, ни каких-либо признаков боли или изменений в поведении кормления или вокализации во время активации 11 электродов ABI в пределах параметров, установленных для поведенческого или электрофизиологического тестирования. В активных условиях в рамках задачи животное последовательно демонстрировало готовность и желание нажать рычаг для начала испытаний, не проявляя никакого отвращения или страха к получению стимуляции через мягкий ABI. Это наблюдение является существенным, учитывая, что типы испытаний были представлены случайным образом, то есть животное не могло предвидеть конкретную природу предстоящего испытания.
Для более детального ознакомления с нюансами исследования рекомендую заглянуть в доклад ученых и дополнительные материалы к нему.
Эпилог
В рассмотренном нами сегодня труде ученые рассказали о созданном ими модифицированном мягком слуховом стволомозговом импланте (ABI от auditory brainstem implant). Данный тип имплатнов являются обходной дорогой, т. е. они обходят поврежденные слуховые структуры и напрямую стимулируют области обработки звука ствола мозга, что позволяет восстановить слуховую функцию.
Новый ABI представляет собой эластичную многослойную конструкцию со встроенными сверхтонкими платиновыми электродами и силиконом. Данная комбинация материалов позволяет импланту точно соответствовать изгибам поверхности ствола мозга. Классические ABI не имеют такой гибкости, а потому их эффективность снижена, и они обеспечивают только базовую слышимость звуков для лучшего восприятия речи по губам.
Во время практических испытаний ученые внедрили мягкие ABI двум макакам, после чего было проведено множество поведенческих испытаний для оценки эффективности работы ABI в рамках восприятия звуковых стимулов. Результаты показали, что испытуемые могли последовательно различать различные схемы стимуляции, что указывало на полную работоспособность системы.
Данное исследование было проведено еще и по той причине, что хоть кохлеарные импланты и помогают многим людям, но есть те, кому они помочь не могут. Это касается людей с нейрофиброматозом 2 типа или другими серьезными аномалиями внутреннего уха. То, что такие люди ввиду данных факторов не могут использовать классические методы восстановления слуха, еще не означает, что про них нужно забыть. Технологии в рамках медицины нацелены на улучшение качества жизни любого человека, независимо от его состояния здоровья, физиологии или других факторов (как внешних, так и внутренних). Даже если один единственный человек сможет насладиться музыкой благодаря новому ABI, это исследование не прошло даром.
Немного рекламы
Спасибо, что остаётесь с нами. Вам нравятся наши статьи? Хотите видеть больше интересных материалов? Поддержите нас, оформив заказ или порекомендовав знакомым, облачные VPS для разработчиков от $4.99, уникальный аналог entry-level серверов, который был придуман нами для Вас: Вся правда о VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps от $19 или как правильно делить сервер? (доступны варианты с RAID1 и RAID10, до 24 ядер и до 40GB DDR4).
Dell R730xd в 2 раза дешевле в дата-центре Maincubes Tier IV в Амстердаме? Только у нас 2 х Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 ТВ от $199 в Нидерландах! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — от $99! Читайте о том Как построить инфраструктуру корп. класса c применением серверов Dell R730xd Е5-2650 v4 стоимостью 9000 евро за копейки?
