Победить старение человека и позволить ему обрести вечную (ну, или хотя бы более продолжительную) жизнь — одна из самых желанных и труднодостижимых целей науки. Огромное количество загадок, связанных с причинами и механизмами этого процесса, делало задачу нереальной. Но в последние годы ученые, кажется, нашли способ не просто останавливать старение, но обращать его вспять.
Вообще, этот текст совсем не похож на то, что мы обычно публикуем на Хабре. Но мимо такой темы пройти очень сложно: слишком редко в этой области случаются прорывы, подобные этому. Ну, и потом, решение вопроса старения очень похоже на попытки разобраться, как работает код, местами еще и обфусцированный, чтобы заставить приложение делать то, что нужно. На этом заканчиваем оправдываться и переходим к сути.
История вопроса
За столетия теорий старения накопилось немало. Доминировали, разумеется, те, в которых старость была предопределена богами и являлась частью их великого замысла. Но были и попытки подвести «научную базу». Гиппократ считал причиной старения уменьшение влаги в теле, Аристотель — охлаждение, а Платон обосновывал истощением внутреннего огня.
В Средневековье люди считали, что старость можно «отменить» с помощью эликсиров и ритуалов и искали философский камень, который может подарить бессмертие. А затем научная мысль развернулась на 180° и почти до XVII века в медицинском обществе воцарилась гуморальная теория Галена, в которой все сводилось к четырем жидкостям (гуморам): кровь, слизь, черная и желтая желчь. Результатам нарушения их баланса и была старость.
В 1882 году немецкий биолог Август Вейсман объяснил старение теорией изнашивания. По его мнению, люди стареют, потому что клетки и органы человека приходят в негодность в связи с влиянием внутренних и внешних факторов. Воздействие этих факторов приводит к накоплению такого количества повреждений, что организм уже не способен компенсировать их собственными механизмами восстановления. В определённой степени эту теорию можно назвать одной из первых попыток научно объяснить старение.
Впрочем, по-настоящему значимых научных изысканий в этой области не было вплоть до середины XX века, когда 1952 году ученый Питер Медавар выдвинул гипотезу, согласно которой старение среди людей возникло как побочный продукт естественного отбора: некоторые гены в молодом возрасте приносят особи пользу, но с течением времени из-за них накапливаются повреждения, приводящие к старости.
Учёный предположил, что в диких условиях животные просто не доживают до преклонного возраста, умирая от зубов хищников, заболеваний или несчастных случаев, и негативное влияние мутаций на организм просто не успевает проявиться. В случае с человеком, чья продолжительность жизни увеличилась в результате возникновения цивилизованных сообществ, накопленные мутации оказывают свое влияние.
Поначалу теория получила определённую поддержку и считалась одной из наиболее правдоподобных. Однако с течением времени экспериментальные данные обнаружили ее несостоятельность: клетки пожилых людей далеко не всегда переполнены мутациями, и наоборот, в клетках молодых людей и животных мутаций могло быть много, и их связь с процессом старения не просматривалась.
Свободнорадикальная теория, также возникшая в 50-х годах прошлого века, утверждает, что старение происходит из-за свободных радикалов, которые повреждают клетки. Повреждения накапливаются, и клетки перестают нормально функционировать.
Свободные радикалы — это молекулы и атомы с одним неспаренным электроном на верхнем электронном уровне. Они могут образовываться в клетке и повреждать её биологические функции.
Теория породила несколько модификаций, но ни одна из них не решалась объявить свободные радикалы единственной причиной старения, хотя в ходе исследований были получены достоверные сведения о связи вредоносных молекул и атомов с раковыми и нейродегенеративными заболеваниями.
Более свежей и перспективной теорией, объясняющей старение, стала так называемая теломерная теория. В 2009 году биологи Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования в области теломер и теломеразы. Их работа пролила свет на роль этих структур в старении клеток и их влияние на продолжительность жизни. Теломеры — это своего рода защитные колпачки хромосом. С каждым делением клетки колпачки укорачиваются и в какой-то момент становятся такими небольшими, что клетка перестает делиться. Впрочем, некоторые клетки с помощью особого фермента теломеразы способны замедлять процесс сокращения колпачков или вовсе восстанавливать их, обеспечивая себе возможность делиться и дальше.
Согласно результатам исследований, скорость, с которой сокращаются колпачки, зависит от внешних факторов, например от образа жизни человека. Так, у курящих людей процесс происходит быстрее, а у придерживающихся здорового образа жизни — медленнее. И хотя теломерная теория обратила внимание на важный процесс, влияющий на старение, она не дала всех ответов. Хотя бы потому, что люди, ведущие здоровый образ жизни, живущие в благоприятных экологических и социальных условиях, все равно стареют, хоть и медленнее, чем другие.
Выдвигались и другие теории. Например, что старение является запрограммированной функцией человеческого организма, или что старение связано с изменениями в нервной и эндокринной системах.
В целом практически все выдвигавшиеся теории верно объясняли причины старения: клетки организма со временем перестают делиться так, как должны, и от этого критически важные системы организма начинают функционировать со сбоями. Однако причины подобных клеточных изменений в каждой теории были разными, и не все они нашли экспериментальное подтверждение.
В прошлом году появилась новая теория, и она претендует на статус наиболее верной. В отличие от предшествующих, ответы на вопросы о причинах старения эта теория ищет не в генах, а в том, по какому принципу происходит их активация и деактивация.
Эпигенетические метки
Автором новой теории стал профессор Дэвид Синклер и его коллеги из Гарвардской медицинской школы. В своем исследовании, опубликованном в журнале Cell, ученые описывают механизм, который, предположительно, заставляет клетки стареть. Обновив этот механизм, процесс старения можно остановить и развернуть в обратную сторону.
Речь идет об эпигенетических маркерах (метках). Если представить, что наша ДНК — это «железо», то эпигенетические маркеры — это «софт». Маркеры — это связующее звено между ДНК и клеткой. Они указывают клетке, какие гены ей использовать, а какие — нет. Поскольку по умолчанию у всех стволовых клеток одинаковый генетический чертеж, эпигеном «рассказывает» клеткам, как им превратиться в клетки кожи, мозга и других тканей.
Эпигенетические маркеры срабатывают и в случае, когда в организме происходят нарушения ДНК. Маркеры выдают инструкции о том, куда переместить белки хроматина (ключевой элемент хромосом), чтобы «починить» разрыв. Однако этот процесс приводит к изменениям в эпигеноме, а если «ремонты» происходят часто, то «эпигенетический ландшафт» и вовсе разрушается: инструкции о том, как клетке стать клеткой конкретной ткани, утрачиваются. Другими словами, старение происходит не только из-за накопившихся в ДНК нарушений, но и из-за утраты инструкций по их использованию клетками — то есть из-за утраты информации. Этот подход теперь называют «информационной теорией старения».
Восстановить из резервной копии
Чтобы доказать, что именно нарушения инструкций влекут за собой возрастные изменения, ученые провели эксперимент. Они имитировали влияние старения на эпигеном, внося разрывы в ДНК молодых мышей (за пределами лаборатории эпигенетические изменения могут быть вызваны множеством причин, включая курение, воздействие загрязняющих веществ, стресс, и т. д.). После того как мышей «состарили» таким образом, уже через пять недель Синклер увидел, что они начали проявлять признаки пожилого возраста — седой мех, ухудшение зрения, снижение массы тела, несмотря на неизменную диету, снижение активности и повышенную хрупкость.
Затем ученые попробовали «перезагрузить» эпигеном мышей. Перезагрузка происходила благодаря генной терапии, включающей три гена, которые инструктируют клетки перепрограммировать себя. Инструкции направляли клетки на перезапуск эпигенетических изменений, определяющих их идентичность. В частности, такие инструкции выдавались клеткам почек и кожи — двум типам клеток, которые у мышей состарились во время эксперимента.
Активированные с помощью терапии гены принадлежат к набору так называемых факторов стволовых клеток Яманаки — четырем генам, которые, как выяснил в 2006 году нобелевский лауреат Синья Яманака, могут «перевести» время взрослых клеток в эмбриональное состояние, чтобы они могли начать свое развитие заново.
Синклер не хотел полностью стирать эпигенетическую историю у клеток подопытных мышей, а намеревался лишь перезагрузить ее настолько, чтобы сбросить ошибочные эпигенетические инструкции. Использование трех из четырех генов Яманаки повернуло для клеток время вспять примерно на 57%, чего оказалось достаточно, чтобы мыши снова стали молодыми. То есть клеткам вернули то самое «знание» о том, как превратиться в клетки конкретной ткани без ошибок.
По мнению авторов эксперимента, такая обратимость доказывает, что основными факторами старения являются мутации в не ДНК, а в эпигенетических инструкциях, которые в какой-то момент становятся ошибочными. Если бы причиной старения были мутации ДНК, эксперимент по возвращению мышам молодости не удался бы. По словам Синклера, обнаруженный им и его командой способ универсален. В последовавших экспериментах им не удалось обнаружить типы клеток, которые нельзя было бы состарить в прямом и обратном направлении.
Мыши и люди
Следующий шаг в деятельности Синклера и его команды — выяснить, работает ли метод на людях. Сейчас ученые тестируют его на приматах.
С помощью генной терапии они внедряют подопытным животным своеобразный биологический переключатель, который активирует гены перепрограммирования при контакте с антибиотиком доксициклином. Давая животным доксициклин, они начинают обращать время вспять, а прекращение приема препарата останавливает процесс.
Кроме животных, метод тестируется на нейронах человека, коже и клетках фибробластов, которые участвуют в формировании соединительной ткани, и клетках кожи.
Самым перспективной практической областью применения метода ученые считают офтальмологию. В 2020 году Синклер сообщил, что при работе с мышами этот процесс восстановил зрение у старых животных. Теперь «коктейль Яманаки» апробируют на ослепших от старости обезьянах. Если эксперименты признают удачными, авторы намерены получить в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешение на проведение клинических испытаний на людях.
Нынешние результаты показывают, что система может применяться не только к одной ткани или органу, но и ко всем системам внутри организма, однако область офтальмологии станет первой, потому что генную терапию можно вводить непосредственно в область глаза, не затрагивая другие системы организма.
Успех Синклера и его команды может означать, что целый ряд заболеваний, включая такие хронические состояния, как болезни сердца и даже нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, можно будет лечить, в значительной степени обращая вспять процесс старения, который их инициирует.
Как минимум, открытый учеными механизм может стать новым важным инструментом для исследователей, изучающих эти заболевания. По словам Синклера, в большинстве случаев для моделирования болезней старения ученые используют молодых животных или ткани, которые не всегда точно воспроизводят состояние старения. Новая система быстро старит мышей, поэтому теперь ученые могут, например, создавать ткани человеческого мозга, эквивалентные тем, что можно найти у 70-летнего человека, и экспериментировать над ними по схеме из «мышиного» эксперимента.
Перспективы
Хотя открытие Синклера и его команды в определенной степени имеет революционный характер, это все еще не абсолютный эликсир молодости. Например, сами ученые признаются, что пока не знают, как именно работает открытый ими механизм отката возрастных изменений клеток, хоть его работоспособность и подтверждена экспериментально.
В будущем открытие может создать новое направление в медицине — эпигенетическую терапию. Она, вероятно, позволит лечить многие связанные со старением заболевания через прицельное омоложение конкретных функций организма. Однако это не означает, что метод позволит добиться общего омоложения. Пока непонятно, достаточно ли только дать клеткам правильные инструкции, чтобы вернуть организму молодость.
Сами авторы теории замечают, что процесс старения включает в себя множество факторов, часть из которых еще не изучены, и потому однозначные выводы делать пока рано.
Над проблемами старения и другими научными вызовами работают учёные по всему миру. Россия — не исключение. Например, с 2023 года медицинский центр LIFT, Федеральное медико-биологическое агентство и Газпромбанк начали трёхстороннее сотрудничество, в рамках которого участники займутся развитием перспективных инновационных технологий в области биомедицины, нейробиологии, нейромедицины, адресной доставки лекарств, клеточных технологий и тераностики. В центре LIFT работают признанные специалисты в области нейрофизиологии, медицины, материаловедения, химии и физики. Их знания, объединенные с ресурсами Газпромбанка непременно приведут к прорывным открытиям. В том числе, в области изучения старения человека.
