Разработка лекарственных препаратов или Drug Design

Многим из нас приходилось принимать различные препараты в лекарственных целях. В то же время, на аспирине, виагре и тамифлю фармацевтические корпорации делают миллиарды долларов. Вот только верхушка айcберга лекарственных блокбастеров: Список самых продаваемых лекарств 2010 года

Давайте разберемся, как же разрабатываются на текущий момент подобные лекарственные препараты.

Есть 2 базовых метода:

  1. Метод перебора. У каждой фармацевтической компании есть огромная база химических веществ, которые потенциально могут воздействовать на тело человека. Имея иформацию о том, что происходит в организме в целом при заболевании, можно предположить, какие вещества могут помочь при лечении. Данный метод заключается в простом «скрининге», то есть переборе всех веществ и изучении его воздействия при той или иной болезни. Этот путь еще несколько десятков лет назад был единственным возможным и широко применяется до сих пор. При этом, иногда случаются казусы. Например, виагру изначально изучали как препарат для людей, испытывающих проблемы с кровяным давлением. Для нормализации давления он не очень помог, зато люди, принимавшие препарат, ощутили некоторые «побочные явления», которые теперь широко известны.
  2. Rational drug design. Этот метод стал доступен после развития таких методов изучения структуры белков, как ЯМР спектроскопия, белковая кристаллография и электронная микроскопия. Дело в том, что белки являются важнейшими биомолекулами. В живой клетке они выполняют огромное количество разнообразных функций: расщепляют жиры и углеводы (ферменты), участвуют в переносе ионов (различные каналы), передают сигналы и многое-многое другое. Именно белки определяют то, как работает клетка, а, значит, и весь организм в целом. Соответственно, очень важно понимать молекулярный механизм работы этих машин. Для того, чтобы понять, как белки работают, нужно узнать их структуру.


GPCR рецептор

Определение структуры белков — основная идея современной разработки лекарств. Ведь зная структуру белка с точностью до положений каждого атома (типичное разрешение перечисленных методов 1-5 ангстрем), возможно точно предсказать, какой лиганд (здесь: термин, обозначающий химическое вещество, связывающееся с белком) будет, например «затыкать» белок-канал в нейронах, передающий нервные импульсы в мозг. Таким образом можно создать как мгновенно убивающий яд, так и лекарство от эпилепсии. Процесс расчета взаимодействия между белком и лигандом называется докингом (docking) и требует применения серьезных математических алгоритмов (а также, часто, кластеров или суперкомпьютеров). Существуют также соревнования среди научных групп, где требуется применить свой алгоритм докинга и решить задачу на скорость.

Мишени лекарств бывают двух типов: это либо белок в человеческом организме, который функционирует неверно в силу тех или иных причин, либо чужеродный микроорганизм — возбудитель болезни. Если в первом случае требуется улучшить или скомпенсировать функцию человеческого белка, то во втором необходимо воздействовать на функционально значимые белки бактерии или вируса и блокировать их функцию. Кстати, известный противовирусный препарат «Тамифлю» были разработаны именно с применением rational drug design. А первым лекарством, полученным таким способом, является также «противогриппозная» «Relenza», влияющая на белок оболочки вируса гриппа нейроминидазу. Многие из современных анти-ВИЧ препаратов были так же разработаны таким образом. Они мешают работе вирусной протеазы, которая расщепляет вирусные белки и позволяет вирусу нормально функционировать.

В дальнейшем я опишу принципы ЯМР спектроскопии, белковой кристаллографии и электронной микроскопии, а также обьясню, как пройти путь от ДНК последовательности гена белка до его трехмерной структуры.
Ads
AdBlock has stolen the banner, but banners are not teeth — they will be back

More

Comments 16

    +2
    Не могли бы Вы рассказать подробнее про сам процесс докинга? То есть — как производится математический расчет возможных свойств полученного белка. Я думаю, это то, что будет интересным в первую очередь, учитывая тематику сайта :-)
      +1
      ОК, учтем:)
      +2
      На счет докинга — почему не дешевле смешать вещества в пробирке и посмотреть соединятся или нет? Главное сократить с помощью трехмерной структуры белка список возможных веществ.
        +2
        Как правило, запустить программу все-таки дешевле. Фарма-банки все-таки содержат не все возможные лиганды и важно оценить силу взаимодействия перед синтезом.

        К тому же, трехмерная структура и молекулярное моделирование взаимодействия белка с лигандом позволяет оценить, насколько меняется структура белка при этом взаимодействии. Это тоже может быть очень важно.
          +2
          Мне казалось, что структура белка важна только в районе активной области, а вне нее не имеет значения. Соответственно если активная область заткнута, то как изменилось все остальное не важно. В чем я не прав?
            +1
            Изменения в активной области могут, например, привести к тому, что белок теряет свою структуру и «разворачивается». Это не важно в случае антибиотика, но в качестве эффекта от лекарства не очень хорошо. Возможны эффекты, когда изменения в активной области приводят к изменениям в структуре совсем другой, отдаленной части белка (напр., алостерический эффект в гемоглобине)
          0
          Потому что это дороже. Мало того, что сначала нужно синтезировать необходмые белки и вещества в чистом виде, так потом нужно проводить химические анализы, чтобы выяснить что же в итоге получилось.
          0
          Очень интересно. Ждем продолжения.
            +2
            >>В дальнейшем я опишу принципы ЯМР спектроскопии

            Если будет можно, то, пожалуйста, расскажите о предсказании ЯМР-спектров! Ведь сам принцип спектроскопии очень прост, но вот уже то, как из миллионов конформаций для расчета выбирается одна, и как потом рассчитываются соответствующие гамильтонианы, как машиной учитываются спин-спиновые расщепления — вот это действительно было бы безумно интересно!
              0
              Ну и сколько можно ждать эликсир бессмертия? Или, хотя бы, суппозитории для дыхания на больших глубинах.
                0
                Дольше чем реактор на управляемом термоядерном синтезе.
                  0
                  Ну, бессмертие может и утопия, но значительное продление жизни, на мой взгляд, вполне возможно. Сейчас многие люди серьезно интересуются этим вопросом и под такие проекты выделяются гранты. Здесь интересны концепции теломеразы и свободных радикалов.
                    0
                    «Не спрашивай что трансгуманизм сделал для тебя, спроси, что ты сделал для него.» Эликсир бессмертия нуждается в адекватных людях, ученых, спонсорах, активистах. Ждать можно только смерти, за бессмертие — придётся сражаться.
                    +1
                    Очень интересно! Спасибо. Жаль, быстро кончилось.
                      +1
                      Спасибо и Вам! Кармы поднакоплю и напишу продолжение с учетом пожеланий:)
                      0
                      На самом деле было как-то обидно читать список самых продаваемых лекарственных препаратов по ссылке. Дело в том, что добрая половина из них — не самые распространённые, но безумно дорогие лекарства (ингибиторы ФНО).

                      Интересно, за счёт каких стран эти препараты стали самыми продаваемыми? А то мне лично они тоже нужны (увы), но позволить себе постоянное их применение при зарплате обычного программиста едва ли получится :(

                      Only users with full accounts can post comments. Log in, please.