Михаил Батин Batin

Сейчас много обсуждений строения вируса, его инфекционности и способов борьбы с ним. И это правильно. Но как-то мало внимания уделяется не менее важной теме – причинах возникновения пандемии коронавируса. А если не разобраться в причине и не сделать соответствующих выводов, как это было после предыдущих эпидемий коронавирусов, то следующая крупная вспышка не заставит себя долго ждать.

Должно наконец прийти понимание, что нынешнее безответственное и потребительское отношение людей друг к другу и окружающей среде себя уже исчерпало. И никто не может чувствовать себя в безопасности. В нынешнем мире невозможно создать «своё», отдельное от других людей и живой природы благополучие. Когда 821 млн. человек регулярно голодают (по последним данным ООН), а другие наслаждаются путешествиями и тропическими красотами, выкидывая на помойку треть произведённых продуктов, это не может закончиться ничем хорошим. Человечество может нормально существовать только в модели «Один мир, одно здоровье» (One world, one health). В которой нет потребительского отношения, а есть рациональный подход по взаимовыгодному существованию всей экосистемы Земли.

Статья Дэвида Куэммена в The New York Times – об этом.

Мы сделали эпидемию коронавируса

Возможно, это началось с летучей мыши в пещере, но именно человеческая деятельность запустила процесс.

Название, выбранное группой китайских ученых, которые изолировали и идентифицировали вирус, сокращенно означает «новый коронавирус 2019 года», nCoV-2019. (Статья вышла ещё до присвоения вирусу его нынешнего имени SARS-Cov-2 — А.Р.).

Несмотря на название нового вируса, как хорошо знают люди, которые его так назвали, nCoV-2019 не так нов, как вы думаете.

Для борьбы с COVID-19 сплотилось все человечество. Врачи работают на передовой, обычные люди не выходят из дома, а многие оказались временно уволенными (ну или на каникулах, кому как больше нравится). Вы можете помочь не только сидением дома, но и активными действиями. Мы выбрали несколько инициатив, поучаствовав в которых, вы поможете разработчикам препаратов, врачам и ученым.

Авторы: Алексей Турчин, Роко Мижич

Роко Мижич – автор идеи Роко Василиск, Алексей Турчин – футуролог, автор книги «Структура глобальной катастрофы» и «Футурология. 21 век: бессмертие или глобальная катастрофа» (вместе с мной). Исходник

Статус: здесь много разных неопределенностей, но у идеи есть определенные доказательства и высокая потенциальная отдача. Но вот предлагаем её обсудить.

Tl; dr: Мы должны срочно изучить вопрос о размещении специальных безопасных для человека ламп Far-UVC по всей нашей искусственной среде, чтобы «убивать» вирусы, пока они находятся в воздухе, тем самым значительно сокращая распространение ковид-19.

По мотивам: www.nature.com/articles/s41598-018-21058-w

Кому война, кому мать родная. Что-то мы ничего не писали про коронавирус, а ведь это жутко интересно: кто заработает на вакцине, панике и хайпе? Мы выбрали компании, взявшиеся за коронавирус, и расставили их по порядку, в зависимости от того, как сильно выросли их акции. Графики акций похожи: как только компания заявляла, что начинает что-то разрабатывать от коронавируса, акции резко взлетали, но затем немного падали. Мы сравнивали нынешние значения с тем, что было до взлета.

“Если вы не можете измерить это, вы не можете улучшить его”, — так сказал Уильям Томсон, великий ирландский физик известный как лорд Кельвин.

B. Vellas и соавторы в своей новой работе предложили свои биомаркеры старения по каждому из 9 общих признаков старения, рассматриваемых в самой значительной работе про старение «Hallmarks of Aging».

Вот принцип, которым они руководствовались: «Основываясь на современной литературе, для каждого признака биологического старения мы предложили биомаркер здорового старения. Наш выбор был основан на их связи со смертностью, возрастными хроническими заболеваниями, старческой астенией и / или нарушением функций».

1. Геномная нестабильность. Микроядра

В качестве биомаркера геномной нестабильности авторы предложили микроядра, определяемые микроядерным анализом.

Генетическое повреждение накапливается с возрастом из-за внешних и внутренних факторов. Нестабильность генома возникает в результате дисбаланса между повреждением и восстановлением ДНК. Повреждение хромосом можно оценить с помощью микроядерного анализа, который измеряет разрушение хромосом. Микроядра образуются из фрагментов хромосом, образовавшихся в ходе нарушенного клеточного деления или апоптоза. Увеличение содержания в организме клеток с микроядрами связано со старением, раком, нейродегенеративными заболеваниями, употреблением табака.

В прошлом году мы опубликовали две статьи, в которых пытались предсказать будущее. Мы выбрали десяток биотехнологических компаний, технологии которых могут здорово пригодиться в борьбе с возраст-зависимыми заболеваниями, а может даже и со старением как таковым — кто знает?

Первая статья была посвящена межклеточному матриксу. Межклеточный матрикс — это каркас, в котором держатся все наши клетки. С возрастом его свойства ухудшаются, что влечет за собой кучу неприятностей.

Вторая статья была посвящена проблемам метаболизма: высокий холестерин, ожирение, регуляция чувства голода. В эту статью вошли не все компании, которые нам интересны, и уважительной причины у этого нет: мы просто не успели написать и опубликовать третью статью.

В этих двух статьям мы дали биологическое обоснование тому, почему эти компании интересны. Первая статья была опубликована 2 сентября 2019, вторая — 25 сентября 2019. Как же изменились стоимости их акций за 3 месяца? Вот сводная таблица, зеленым отмечены компании, акции которых выросли, красным — те, где упали:

Менее чем за неделю один твит Дэвида Синклера собрал 1 500 ретвитов, 5 200 лайков, что для его твиттера довольно много. Кто такой Дэвид Синклер? Это сейчас самый хайповый чувак в продлении жизни, профессор Гарварда, автор более 50 публикаций, опубликованных в рецензируемых журналах, в том числе в Nature, Cell и Science, организатор Национальной Академии Здоровья и Продолжительности Жизни, учредитель множество компаний, участник подкастов у Рогана и других шоу. Привлек уже как минимум 50 миллионов долларов. Дэвид недавно написал книгу “Продолжительность жизни”.


А еще он сооснователь Life Bioscience. Это такая семья компаний, нацеленных на продление жизни. Те, кто анализирует биотех компании, сразу обратят внимание на то, что на сайте этой компании нет раздела Pipeline — раздела, посвященному клиническим исследованиям. И нет раздела Science — где были б статьи. Не то, чтобы это прям совсем плохо, но просто отмечаем такую деталь. Правда, есть на этом сайте и хорошее: в фокусе компании обозначены несколько важных направлений — митохондрии, эпигенетика, воспаление и прочее. И дизайн симпатичный.


Дэвид Синклер.

А в твите он дал совет, как всем жить:

1 ноябре в журнале Science вышло обращение ученых, исследователей старения, к Всемирной Организации Здравоохранения о том, что надо на старение не просто смотреть, а как-то классифицировать его с медицинской точки зрения. Проще говоря, предлагают старение признать болезнью, диагностировать на различных этапах и лечить. Это политически важная статья, поэтому мы её полностью перевели и публикуем. Обратите внимание на потрясающий список мест работы ученых, он приведен в конце.

В статье довольно хорошо изложен взгляд на медицинские аспекты старения. Однако, от нашего внимания не ускользнул и тот факт, что статья содержит значительный акцент на сенолитические вмешательства и в ней придано большое значение роли сенесцентных клеток в старении. Нам кажется это аспект требует развернутого обсуждения. Итак сама статья:

Во всем мире граждане живут в течение длительных периодов, подверженные болезням, связанными со старением, и мультиморбидностью. Учитывая неудовлетворенные клинические, медицинские, трудовые и экономические потребности стареющего населения, нам нужны вмешательства и программы, которые восстанавливают ткани и органы и предотвращают и устраняют связанные со старением повреждения, болезни и старческую астению(1).

В попытке решить эти проблемы Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) призвала принять всеобъемлющие меры общественного здравоохранения в рамках международной правовой базы, основанной на законе о правах человека (1).

Тем не менее, для проведения клинических испытаний необходимо диагностировать заболевание и назначить лечение, необходим соответствующий код классификации болезней, принятый на национальном уровне в Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ).

Сейчас мы вам расскажем про одну свежую работу, сделанную при участии компании Inflazome (http://inflazome.com/). Эта компания зарегистрирована в Ирландии, штаб-квартира в Дублине. Inflazome разрабатывает лекарства, специализируясь на воспалительных заболеваниях. Финансировалась работа несколькими испанскими грантами. Мы знаем, некоторые люди с недоверием относятся к исследованиям, которые спонсируют биотех-компании, но здесь не совсем тот случай. Все-таки работа была проведена за счет грантов.

Все исследование можно рассказать в двух предложениях: ученые создали мышиную линию, в которой нокаутирован ген NLRP3. В результате этого мыши жили примерно на 30% дольше, чем контрольные, и оставались более здоровыми. Вот посмотрите на график выживаемости. WT, голубая линия — wild type, мыши дикого типа, NLRP3-/-, красная линия — мыши с нокаутированным геном NLRP3. Правда мы точно не поняли но всего было около 60 мышей, но это не точно. Написали авторам, чтобы узнать наверняка.



И тут мы должны немного подумать. Ученые наконец-то нашли лишний ген, и если этот ген вырубить, можно продлить жизнь мышам на сколько-то процентов? Может, мне тоже вырубить себе этот ген?

По мере совершенствования инструментов изучения биологии исследователи начинают раскрывать детали микропротеинов, которые, по-видимому, являются ключевыми для некоторых клеточных процессов, в том числе связанных с раком. Белки состоят из цепочек связанных аминокислот, а средний человеческий белок содержит около 300 аминокислотных остатка. Между тем, микропротеины содержат менее 100 аминокислотных остатков. Ученые недавно показали, что один из микропротеинов, PIGBOS, состоящий из 54 аминокислот, способствует смягчению клеточного стресса.

Работа по нему Alan Saghatelian и соавт. была опубликована в Nature Communications.
Исследование началось с того, что учёные обнаружили PIGBOS в митохондриях.

Проект по метформину ТАМЕ собрал необходимые 75 млн долларов.

А началось все ещё три года назад. В 2016 году вышла статья Nir Barzilai и соавт «Метформин как целевое средство против старения», в которой они рассказали о проекте TAME.

«При поддержке гранта R24 от NIA (J. Kirkland, N. B., S. Austad) мы собрали геронтологов с опытом в области биологии старения и клинической гериатрии, чтобы обсудить способы целевой борьбы со старением у людей. Эти усилия привели к разработке исследования “Targeting Aging with Metformin” (TAME). Это испытание рассматривалось в рамках нескольких механизмов финансирования и получило плановое финансирование от Американской федерации исследований старения. Предполагаемым следствием этих усилий является создание парадигмы для оценки фармакологических подходов к замедлению старения. Предложенное нами рандомизированное контролируемое клиническое исследование, если оно будет успешным, может существенно изменить подход к старению и связанным с ним болезням и повлиять на оказание медицинской помощи и затраты. Если TAME продемонстрирует, что метформин модулирует старение и возрастные болезни, помимо изолированного воздействия на диабет, это проложит путь для разработки лекарств следующего поколения, которые непосредственно нацелены на биологию старения. Здесь мы суммируем основные причины, по которым метформин был выбран для начала этого исследования»
Ссылка

Основной целью применения лекарственных препаратов, замедляющих процесс старения, является удлинение здоровой и активной жизни человека. Последнее в свою очередь направлено на улучшение экономического благосостояния быстро стареющего населения планеты. Чтобы какое-либо фармакологическое вмешательство получило всеобщее одобрение, лекарственные препараты должны быть эффективными у любого взрослого человека и иметь хороший профиль безопасности. В настоящей статье мы показали, что с помощью уже известных науке препаратов нам удалось значительно увеличить продолжительность жизни C.elegans. Увеличение жизни червей было достигнуто за счет изменения активности нескольких связанных со старением эволюционно консервативных сигнальных путей. Благодаря влиянию на разные сигнальные пути с общим синергическим эффектом, мы надеемся, что сможем замедлить процесс старения человека, удвоить продолжительность жизни, а также более, чем в два раза увеличить длительность здорового периода жизни, без компенсаторных изменений в физическом развитии и активности.

Насколько нам известно, продолжительность жизни нематод C.elegans, достигнутая на взрослых организмах с помощью лекарств была самой высокой в нашей работе. Мы применяли лекарственные препараты, изначально предназначенные для терапии разных заболеваний взрослых людей. Разработка метода, основанного на использовании уже одобренных препаратов, действующих одновременно на несколько сигнальных путей, связанных со старением, считается очень перспективной. Она может привести к предотвращению развития возраст-зависимых заболеваний и физической астении пожилого населения мира, которое стремительно стареет.

Введение

Давайте взглянем трезво на ситуацию последних 30 лет. Было невероятное количество ожиданий от тех или иных открытий, но у нас до сих пор нет такой вещи, которая продлевала жизнь человека до 100 лет большинству людей.

Мы связывали свои надежды с различными технологиями: активация теломеразы, ингибиторы окислительного стресса, гены долголетия, сенесцентные клетки — нужного результата нет.

Борьба со старением имеет несколько направлений. Одно из них – это возрастные нейродегенеративные патологии, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Несмотря на активное изучение их молекулярных механизмов, противостоять им пока не научились. И это становится большой проблемой для пожилых людей, наиболее подверженных нейродегенерации. Неудачи с терапией, направленной против нейродегенерации, стимулируют учёных на поиск других ключевых факторов, участвующих в патогенезе нейропатологий. Некоторые из них мы и рассмотрим с этом обзоре.

Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной формой деменции у пожилых людей с клиническими проявлениями прогрессирующих когнитивных и функциональных нарушений. Сегодня только по официальным данным в мире насчитывается 47,5 миллионов человек с деменцией. Ежегодно регистрируется 7,7 млн. новых случаев заболевания. И ожидается, что число людей с деменцией увеличится до 75,6 млн. человек к 2030 году, а к 2050 — 135,5 млн. человек. На сегодня основным фактором повышения риска возникновения AD считается возраст.

Старение человека в настоящее время определяется как физиологическое снижение биологических функций в организме с постоянной адаптацией к внутренним и внешним повреждениям. Эндокринная система играет важную роль в организации клеточных взаимодействий, метаболизма, роста и старения. Несколько хисследований, от червей до мишей, показали, что подавление активности пути гормон роста/инсулиноподобный фактор роста-1/инсулин (GH / IGF-1 / инсулин) может быть полезным для продления продолжительности жизни человека, тогда как результаты у людей противоречивы. В настоящем обзоре мы обсуждаем потенциальную роль системы IGF-1 в модуляции долголетия, выдвигая гипотезу о том, что эндокринная и метаболическая адаптация, наблюдаемая у долгожителей и у млекопитающих при ограничении калорий, может быть физиологической стратегией для увеличения продолжительности жизни за счет более медленного роста клеток / метаболизма, лучшего использования физиологических резервов, сдвига клеточного метаболизма от пролиферации клеток к восстановительным действиям и уменьшение накопления стареющих клеток.

Вступление.

Старение определяется как физиологическое снижение биологических функций в организме с прогрессирующим снижением или потерей адаптации к внутренним и внешним повреждениям. У людей фенотип старения чрезвычайно неоднороден и может быть описан как сложная мозаика, возникающая в результате взаимодействия нескольких случайных и экологических событий, генетических и эпигенетических изменений, накопленных в течение всей жизни. Несмотря на свою огромную сложность, молекулярная основа старения ограничена немногими высоко эволюционно консервативными биологическими механизмами, ответственными за поддержание и восстановление организма ( 1 ).

Gero и Open Longevity проводят исследование влияния препаратов и биодобавок на биовозраст человека. Каждому, кто заполнит анкету, после обработки всех данных сообщат биологический возраст и вышлют результаты исследования. Пройдите опрос и внесите вклад в изучение старения!



Опрос Gero и Open Longevity

Что такое биовозраст и зачем он нужен

Многие физиологические параметры меняются с возрастом, отражая изменения в общем состоянии организма, его «износ» и шансы, что произойдет поломка. Например, жесткость стенок крупных артерий увеличивается в течение жизни и в значительной мере определяет риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Поэтому ее научились определять: например, через пульсовое давление [2] или длину теломер [3]. Вариабельность сердечного ритма (heart rate variability, HRV) отражает и когнитивные, и спортивные способности организма: как быстро человек решает задачки, сколько может пробежать и выжать в зале, как быстро восстанавливается после нагрузки [4]. С возрастом этот показатель падает [5,6,7].

В данной статье мы попробуем рассмотреть два механизма старения и подходы к их терапии: сенесцентные клетки (ещё их называют дряхлыми) и их уничтожение, а также стволовые клетки и их восстановление и пополнение. Возможно, борьба с дряхлыми клетками и увеличение пула стволовых клеток — дополняющие друг друга подходы, которые могли бы давать кумулятивный результат. Кроме того, подобные терапии сейчас находятся на переднем крае исследований, какие-то уже применяются в больницах, большинство войдет в практику в ближайшие годы.

Мы уже рассказывали вам про циркулирующую микроРНК, но есть еще одна не менее крутая штука — внеклеточная циркулирующая ДНК (англ. cell-free DNA, circulating DNA). Открыта она была ещё 1948 году. Сейчас к ней усилился интерес, и вот в чём, собственно, дело.

Внеклеточная ДНК (вкДНК) обнаруживается в нескольких жидкостях организма: в плазме и сыворотке крови, моче, слюне, синовиальной, перитонеальной и спинномозговой жидкости.
Мы с вами рассмотрим особенности вкДНК в двух жидкостях: крови и моче. Понятно дело, что так удобней для диагностики.

История с эпигенетическими биомаркерами началась в 2013 году. Тогда первопроходец в этом направлении, специалист в области генетики и биостатистики, сотрудник Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Стив Хорват представил свой новый революционный метод определения биологического возраста, названный «эпигенетическими часами». Как можно понять из названия, в основе этого метода лежали изменения эпигенома, а именно метилирование ДНК.

Метилирование ДНК представляет из себя один из эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов. В ходе метилирования метильная группа СН3- специальными ферментами присоединяется к одному из оснований ДНК, цитозину. В результате чего образуется 5-метилцитозин и происходит инактивация экспрессии генов — процесс транскрипции блокируется. Как сегодня известно, метилирование ДНК – это процесс динамический. Оно может изменяться под воздействием внешних факторов, связано с развитием ряда патологий и может наследоваться несколькими следующими поколениями. Метилирование играет одну из ключевых ролей в деактивации чужеродной ДНК, а также в процессах развития и старения. Описаны возрастные изменения метилирования, получившие название «эпигенетического дрейфа». Так, с возрастом наблюдается гипометилирование (деметилирование) и связанная с этим хромосомная нестабильность. Кроме этого, при старении происходит и обратный процесс – гиперметилирование некоторых промоторных областей, в том числе определенных генов-супрессоров опухолей, что связано с развитием патологий [1]. В целом, сегодня считается, что изменение метилирования играют одну из ключевых ролей в старении.

Сенесцентными (старыми) сегодня принято называть клетки, у которых под воздействием различных факторов (стрессовых или исчерпания ресурса деления) остановлен клеточный цикл. В результате чего такие клетки не делятся и не обновляются.

На прошедшей в Кембриджском университете конференции «Cell Senescence in Cancer and Ageing» было дано такое определение клеточного старения: «Клеточным старением называется устойчивая остановка пролиферации, вызванная различными молекулярными триггерами, включающими активацию онкогенов, а также избыточное количество клеточных делений. Кроме того, сенесцентные клетки характеризуются секрецией целого ряда стромальных регуляторов и регуляторов воспаления (так называемым «ассоциированным со старением сереторным фенотипом»), влияющих на функционирование соседних клеток, включая иммунокомпетентные. Целый ряд убедительных фактов свидетельствует о том, что клеточное старение представляет собой эффективный механизм подавления опухолевого роста. В тоже время, клеточное старение возможно вносит свой вклад в старение тканей и всего организма».

Из-за разных причинных механизмов, выделяется три вида клеточного старения.